12-[1-(4-Dimethylphosphoryloxy-3-methoxycyclohexyl)propan-2-yl]-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone | 572924-54-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯内酰胺
• 英文名称: 12-[1-(4-Dimethylphosphoryloxy-3-methoxycyclohexyl)propan-2-yl]-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone
• 英文别名: 12-[1-(4-dimethylphosphoryloxy-3-methoxycyclohexyl)propan-2-yl]-1,18-dihydroxy-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone
• CAS: 572924-54-0
• 化学式: C₅₃H₈₄NO₁₄P
• 分子量: 990.2
• InChiKey: BUROJSBIWGDYCN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  95-98°C
• 沸点：
  996.2±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.18±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.9
• 重原子数：
  69
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  202
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  14

安全信息

• 储存条件：
  Hygroscopic, stored at -20°C in a freezer under an inert atmosphere.

制备方法与用途

雷帕霉素简介

雷帕霉素（Rapamycin），现称为西罗莫司（Sirolimus），是由Veniza等人在1975年从吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）中分离得到的一种大环内脂类抗生素。经过多年的研究与开发，西罗莫司已成为临床使用的强效免疫抑制剂。

应用

以西罗莫司为前体，通过化学修饰合成的一些新颖衍生物，在免疫抑制、抗癌、抗帕金森氏症与艾滋病等方面显示出新的治疗潜力。其中，Temsirolimus、Everolimus和AP23573已作为抗肿瘤靶向新药物进行临床研究。西罗莫司在医药应用领域具有广泛前景。

制备

当前主要通过发酵法生产雷帕霉素。例如，CN101486976A所述的中国发明专利申请公布书指出，一般情况下西罗莫司的发酵效价约为200μg/ml左右，发酵副产物较多，导致后序提取时的层析分离较为复杂且工作量较大。菌体经甲醇萃取浓缩、色谱层析等工艺处理后获得纯品，但产品收率低于20%。

CN102443012A公布了一种高纯度提取纯化方法：用丙酮或乙醇抽提发酵液过滤后的菌丝体，得到抽提液并真空浓缩；使用乙酸乙酯萃取上清液分离后得萃取液并真空浓缩；将两种浓缩液合并，并加入大孔树脂床层吸附，以丙酮和水的混合溶液作为洗涤剂洗涤树脂，收集洗脱液并真空浓缩。接下来用乙酸乙酯萃取浓缩洗脱液，经无水硫酸钠或无水硫酸镁脱水后再次真空浓缩，上样硅胶柱进行层析分离。正庚烷和丙酮混合溶液作为洗涤剂和洗脱剂处理硅胶柱，收集洗脱液并真空浓缩得最终产物。最后将雷帕霉素粗品溶于石油醚或乙醚中结晶、干燥得到纯品。

生物活性

Ridaforolimus（Deforolimus, MK-8669）是一种选择性的mTOR抑制剂，其IC50为0.2 nM；对mTOR信号通路的抑制作用及与FKBP12结合能力接近西罗莫司。其Phase 3试验结果表明了良好的临床应用前景。

体外研究

使用Deforolimus处理HT-1080细胞，可抑制S6和4E-BP1磷酸化，这种作用具有剂量依赖性，IC50分别为0.2 nM和5.6 nM, EC50分别为0.2 nM 和1.0 nM。Deforolimus处理还能导致细胞尺寸减小、G1期细胞增多以及抑制葡萄糖摄取，EC50为0.1-1 nM；并且具有显著的抗增殖活性，EC50为0.2-2.3 nM。

此外，Deforolimus有效且选择性地抑制VEGF产量。在A549, H1703和H157细胞（除了表达mTORC1耐药变异的H1666）中处理2.8-5.9 nM Deforolimus时，p70S6K Thr389去磷酸化，并提高 pAKT Ser473 和 pAKT Thr308 磷酸化水平。结合MEK抑制剂CI-1040或 PD0325901 使用处理人肺癌细胞系时，具有协同作用，这与细胞增殖受抑制而不是细胞死亡增加相关，在处理24小时后可抑制40%核糖体合成并使多核糖体/染色单体比例下降。

体内研究

Deforolimus治疗携带PC-3 (前列腺)、HCT-116 (结肠)、MCF7 (胸腺)、PANC-1 (胰腺)或A549 (肺) 移植瘤的小鼠，表现出显著的抗癌效果，并且作用于SK-LMS-1移植瘤时抑制mTOR信号。这些结果表明Deforolimus在治疗多种癌症方面具有潜在的应用价值。