Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Tetra-Substituted Thiophenes as Inhibitors of p38α MAPK
作者:Natalie B. Vinh、Shane M. Devine、Lenka Munoz、Renae M. Ryan、Bing H. Wang、Henry Krum、David K. Chalmers、Jamie S. Simpson、Peter J. Scammells
DOI:10.1002/open.201402076
日期:2015.2
p38α mitogen‐activated protein kinase (MAPK) plays a role in several cellular processes and consequently has been a therapeutic target in inflammatory diseases, cancer, and cardiovascular disease. A number of known p38α MAPK inhibitors contain vicinal 4‐fluorophenyl/4‐pyridyl rings connected to either a 5‐ or 6‐membered heterocycle. In this study, a small library of substituted thiophene‐based compounds
p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在多种细胞过程中发挥作用,因此已成为炎性疾病,癌症和心血管疾病的治疗靶标。许多已知的p38αMAPK抑制剂均含有连接至5或6元杂环的相邻的4-氟苯基/ 4-吡啶基环。在这项研究中,使用计算对接作为可视化工具设计了一个带有邻位4-氟苯基/ 4-吡啶基环的取代噻吩基化合物的小型文库。合成化合物并在荧光偏振结合测定法中评估。合成的类似物与p38αMAPK的活性磷酸化形式的结合亲和力高于蛋白的非活性非磷酸化形式的结合亲和力。4-(2-(4-氟苯基)噻吩-3-基)吡啶的K我的0.6μ值米到活性p38αMAPK突出芯环的噻吩的那取代保留亲和力的酶,并且可以在p38αMAPK抑制剂被利用。使用取代的苯环进一步精制该化合物,以探测第二个疏水口袋。这些类似物中的许多对活性p38αMAPK表现出低的微摩尔亲和力。还观察到新生大鼠成纤维细胞胶原蛋白合成的抑制,表明这些化合物