GSK962040 | 923565-21-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: GSK962040
• 英文别名: N-(3-fluorophenyl)-1-[(4-([(3S)-3-methyl-1-piperazinyl]methyl)phenyl)acetyl]-4-piperidinamine；Camicinal；1-[4-(3-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-[4-[[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]ethanone
• CAS: 923565-21-3
• 化学式: C₂₅H₃₃FN₄O
• 分子量: 424.562
• InChiKey: RZKDEGZIFSJVNA-IBGZPJMESA-N

物化性质

• 熔点：
  144℃
• 沸点：
  610.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.175±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  47.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性 Camicinal（GSK962040）是胃动素受体激动剂，其pEC50为7.9。

靶点

• pEC50: 7.9 (Motilin Receptor)。

体外研究 Camicinal（GSK962040）在其他受体（包括ghrelin）、离子通道和酶中没有显著活性。在兔胃窦中，当浓度从300 nmol/L至10 μmol/L时，Camicinal（GSK962040）引起胆碱能介导的收缩幅度持续增加，最大值为248 ± 47%。motilin、红霉素和Camicinal（GSK962040）的pEC50分别为10.4 ± 0.01（n = 770）、7.3 ± 0.29（n = 4）和7.9 ± 0.09（n = 17）[1]。Camicinal（GSK962040）激活了狗胃动素受体，其pEC50为5.79，内在活性为0.72 [2]。由于其对CYP3A4的初始IC50值显著高于我们设定的阈值10 μM，因此选择使用它[3]。

体内研究

• Camicinal（GSK962040）（5 mg游离基/公斤体重）在给药后2小时内总粪便重量增加（21.2 ± 4.5克；P < 0.05）[1]。Camicinal（GSK962040）诱导了剂量相关的节律性收缩，浓度大于1.14 μmol/L时效果最为明显。给药后效应消失后，迁移复合运动再次出现。在3 mg/kg体重下， MMC活动没有受到影响；但在6 mg/kg体重下，给药253分钟后恢复，而生理盐水处理组为101分钟（每组各5只）[2]。Camicinal（GSK962040）的口服生物利用度为48±13%。与[Nle13]-motilin相比，其作用持久性更长，T1/2分别为46.9 ± 5.0分钟和11.4 ± 1.5分钟（浓度分别为3 μM和0.3 μM）[3]。Camicinal（GSK962040）在胃窦中显著增强了胆碱能活性，而在幽门部和小肠中的活性较低[4]。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  GSK962040 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 0.25h， 以82%的产率得到盐酸Camicinal
  参考文献：
  名称：

  Discovery of N-(3-Fluorophenyl)-1-[(4-([(3S)-3-methyl-1-piperazinyl]methyl)phenyl)acetyl]-4-piperidinamine (GSK962040), the First Small Molecule Motilin Receptor Agonist Clinical Candidate

  摘要：

  N-(3-Fluorophenyl)-1-[(4-([(3S)-3-methyl-1-piperazinyl]methyl)phenyl)acetyl]-4-piperidinamine 12 (GSK962040) is a novel small molecule motilin receptor agonist. It possesses excellent activity at the recombinant human motilin receptor and also at the native rabbit motilin receptor where its agonist activity results in potentiation of the amplitude of neuronal-mediated contractions of isolated gastric antrum, tissue. Compound 12 also possesses highly promising pharmacokinetic profiles in both rat and dog, and these results, in combination with further profiling in human native tissue and an in vivo model of gastrointestinal transit in the rabbit, have led to its selection as a candidate for further development.

  DOI：

  10.1021/jm801332q
• 作为产物：
  描述：

  Tert-butyl 4-[[4-[2-[4-(3-fluoroanilino)piperidin-1-yl]-2-oxoethyl]phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate 以100的产率得到GSK962040
  参考文献：
  名称：

  J. Med. Chem. 2009, 52, 1180-1189

  摘要：

  DOI：

文献信息

• BENZYLPIPERAZINE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
  申请人：Johnson Christopher Norbert

  公开号：US20090054456A1

  公开（公告）日：2009-02-26

  The present invention relates to novel benzylpiperazine derivatives such as compounds of formula (I), which have activity as agonists of the GPR38 receptor and the use of such compounds or pharmaceutical compositions thereof in the treatment of gastrointestinal disorders.

  本发明涉及新型苄基哌嗪衍生物，如公式(I)化合物，其具有作为GPR38受体激动剂的活性，以及在治疗胃肠道疾病中使用这些化合物或其制剂的药物组合物。
• COMPOUNDS
  申请人：Glaxo Group Limited

  公开号：US20130317041A1

  公开（公告）日：2013-11-28

  The present invention relates to benzylpiperazine derivatives such as compounds of formula (I), which have activity as agonists of the GPR38 receptor and the use of such compounds or pharmaceutical compositions thereof in the preparation of medicaments suitable for the treatment of gastrointestinal disorders.

  本发明涉及苄基哌嗪衍生物，例如公式（I）的化合物，它们具有作为GPR38受体激动剂的活性，以及使用这些化合物或其制剂在制备适用于治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
• WO2007/12479
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Benzylpiperazine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders
  申请人：GLAXO GROUP LIMITED

  公开号：EP1907374B1

  公开（公告）日：2012-08-22
• US8536182B2
  申请人：——

  公开号：US8536182B2

  公开（公告）日：2013-09-17