(1R,9S,12S,13R,14S,17R,18Z,21S,23S,24R,25S,27R)-12-[(E)-1-[(1R,3R,4S)-4-chloro-3-methoxycyclohexyl]prop-1-en-2-yl]-17-ethyl-1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone | 137071-32-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 免疫抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯内酰胺
• 英文名称: (1R,9S,12S,13R,14S,17R,18Z,21S,23S,24R,25S,27R)-12-[(E)-1-[(1R,3R,4S)-4-chloro-3-methoxycyclohexyl]prop-1-en-2-yl]-17-ethyl-1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone
• CAS: 137071-32-0
• 化学式: C₄₃H₆₈ClNO₁₁
• 分子量: 810.4
• InChiKey: KASDHRXLYQOAKZ-OLHLVPFQSA-N

物化性质

• 熔点：
  135-136 °C
• 沸点：
  866.1±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.19
• 溶解度：
  DMSO（微溶，超声处理）、氯仿（微溶）、甲醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  56
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.81
• 拓扑面积：
  158
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：外用他克莫司尚未在哺乳期进行过研究；然而，它已用于3个月大的儿童。因为它局部应用后吸收不良，且成年人的血浆浓度低于2 mcg/L，对哺乳婴儿的风险较低。确保婴儿的皮肤不直接接触涂抹过药物的皮肤区域。以前的建议指出，如果需要治疗乳房，首选其他药物；哺乳期间不要涂抹在乳头区域。最新的欧洲指南允许在哺乳后立即使用他克莫司，但在哺乳前需要轻轻仔细清洁乳头。只有水溶性乳膏或凝胶产品可以涂抹在乳房上，因为糊剂可能会使婴儿通过舔食接触到高水平的矿物石蜡。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Topical pimecrolimus has not been studied during breastfeeding; however, it is used topically in children as young as 3 months of age. Because it is poorly absorbed after topical application and plasma concentrations after topical use in adults are less than 2 mcg/L, it is a low risk to the nursing infant. Ensure that the infant's skin does not come into direct contact with the areas of skin that have been treated. Older recommendations state that if the breast is to be treated, an alternate drug is preferred; do not apply to the nipple area while nursing. A newer European guideline allows pimecrolimus to be applied just after nursing, with the nipples cleaned gently and carefully before nursing. Only water-miscible cream or gel products should be applied to the breast because ointments may expose the infant to high levels of mineral paraffins via licking. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport

制备方法与用途

临床应用

美国FDA批准1%吡美莫司乳膏用于2岁以上无免疫抑制的轻度至中度特应性皮炎（AD）和湿疹患者，作为二线药物进行短期非持续治疗。德国特应性皮炎治疗指南建议，在不适合外用激素或预期长期治疗可能引起不可逆副作用的情况下，可选用钙调磷酸酶抑制剂如吡美莫司和他克莫司。对于敏感区域如面部、屈侧等部位，吡美莫司可作为一线药物使用，且耐受性优于糖皮质激素。

药代动力学

吡美莫司的药代动力学有两个显著特点：高亲脂性和大分子量。与他克莫司和糖皮质激素相比，吡美莫司具有更高的分布系数和更大的分子量（分别为6.99、810 uM、4.34-5.6和<500 uM）。体外研究显示，吡美莫司与皮肤蛋白的结合力约为他克莫司的三倍。由于其大分子量，吡美莫司难以穿透完整皮肤，大部分药物会积聚在表皮和真皮之间，进入血液循环的药量极少。

一项封包治疗特应性皮炎的研究表明，在晚上连续9天使用1%吡美莫司乳膏治疗中等至严重程度的患者后，84%患者的血药浓度低于0.5 ng/mL。另一项长期非封包研究也显示，2次/日治疗中等至严重的特应性皮炎6-12个月后，血药浓度范围为0.1~1.94 ng/mL，未发现药物蓄积现象。毒理学和药代动力学研究结果表明，外用吡美莫司超过30倍最大推荐人体用量并长期大面积使用，可能会导致淋巴组织增生性改变。

局部用免疫调节剂

吡美莫司是一种局部用免疫调节剂，由链霉菌产生的子囊素981（ASM 981）组成。它可特异性与胞质受体macrophilin-12结合，作为钙调蛋白抑制剂发挥作用。

在体外实验中，吡美莫司通过抑制磷酸酶功能阻断T淋巴细胞激活途径，并阻止细胞因子和促炎性介质从肥大细胞中释放。具体机制包括：形成pimecrolimus-macrophilin复合物并与其胞质酶钙调磷酸酶结合；通过抑制活化的T细胞中核因子的去磷酸化作用，阻断其激活过程；抑制Fc∈-RI介导的脱粒和分泌炎症性介质。此外，它还能降低与macrolactam靶点通路和炎症相关的基因mRNA表达。

体内研究

在小鼠体内，吡美莫司口服效果与环孢霉素A相当，皮下注射略逊于环孢霉素A。在过敏性接触皮炎模型中，与环孢霉素A和他克莫司相比，吡美莫司能持续抑制次级炎症反应而不损害初次免疫应答。在模拟急性过敏性皮炎信号的低镁无毛大鼠模型中，它有效降低了皮肤炎症和瘙痒。

此外，在局部移植物抗宿主反应、用绵羊红细胞形成抗体以及肾移植的大鼠体内实验中，与他克莫司相比，吡美莫司仅显示出较低电势以减弱全身免疫应答。在过敏性接触皮炎（ACD）猪模型和强效皮质类固醇氯倍他索-17-丙酸盐治疗效果相当。

文献信息

• [EN] A CHEMO-ENZYMATIC APPROACH TO THE SYNTHESIS OF PIMECROLIMUS<br/>[FR] APPROCHE CHIMIOENZYMATIQUE À LA SYNTHÈSE DE PIMÉCROLIMUS
  申请人：POLI IND CHIMICA SPA

  公开号：WO2010134027A1

  公开（公告）日：2010-11-25

  Processes for preparing pimecrolimus starting from ascomycin, exploiting the selectivity characteristics of the purified enzymatic systems particularly regarding the selective functionalization of the hydroxyl groups present in position 24 and 33 of ascomycin. Such method represents the first example of chemoenzymatic synthesis for preparing pimecrolimus.

  从曲霉素开始制备皮米克罗霉素的过程，利用纯化酶系统的选择性特征，特别是关于曲霉素中24号和33号位置的羟基基团的选择性官能化。这种方法代表了制备皮米克罗霉素的化学酶合成的第一个示例。
• Auris Formulations for Treating Otic Diseases and Conditions
  申请人：Otonomy, Inc.

  公开号：US20160228357A1

  公开（公告）日：2016-08-11

  Disclosed herein are compositions and methods for the treatment of otic disorders with immunomodulating agents and auris pressure modulators. In these methods, the auris compositions and formulations are administered locally to an individual afflicted with an otic disorder, through direct application of the immunomodulating and/or auris pressure modulating compositions and formulations onto the auris media and/or auris interna target areas, or via perfusion into the auris media and/or auris interna structures.

  本文介绍了使用免疫调节剂和耳压调节剂治疗耳部疾病的组合物和方法。在这些方法中，通过直接将免疫调节剂和/或耳压调节剂组合物和配方局部应用于患有耳部疾病的个体的耳媒体和/或耳内靶区，或通过灌注到耳媒体和/或耳内结构中。
• A chemo-enzymatic approach to the synthesis of pimecrolimus
  申请人：Euticals S.P.A.

  公开号：EP2706061A1

  公开（公告）日：2014-03-12

  Processes for preparing pimecrolimus starting from ascomycin, exploiting the selectivity characteristics of the purified enzymatic systems particularly regarding the selective deprotection of the hydroxyl groups present in position 33 of ascomycin. Such method represents the first example of chemoenzymatic synthesis for preparing pimecrolimus.

  从阿司霉素开始制备吡美莫司的工艺，利用纯化酶系统的选择性特点，特别是对阿司霉素第 33 位羟基的选择性脱保护。这种方法是化学合成制备吡美莫司的第一个实例。
• SKIN PERMEABLE PEPTIDE AND METHOD FOR USING SAME
  申请人：IUCF-HYU (Industry-University Cooperation Foundation Hanyang University)

  公开号：EP3336098A1

  公开（公告）日：2018-06-20

  The present disclosure is directed to providing a new skin-penetrating peptide, a fusion product with a biologically active substance bound using the same, a cosmetic composition containing the same and a pharmaceutical composition for external application to skin containing the same. The skin-penetrating peptide of the present disclosure is less likely to cause an immune response as compared to existing skin-penetrating peptides and exhibits remarkably improved skin permeability. Therefore, the biologically active substance can be effectively delivered through the skin, particularly through the stratum corneum.

  本公开旨在提供一种新的皮肤穿透肽、使用该肽与生物活性物质结合的融合产品、含有该肽的化妆品组合物以及含有该肽的用于皮肤外用的药物组合物。与现有的皮肤穿透肽相比，本公开的皮肤穿透肽引起免疫反应的可能性更小，而且皮肤渗透性显著提高。因此，生物活性物质可以有效地通过皮肤，特别是角质层输送。
• Skin-penetrating peptide and method for using same
  申请人：IUCF-HYU (INDUSTRY-UNIVERSITY COOPERATION FOUNDATION HANYANG UNIVERSITY)

  公开号：US10858395B2

  公开（公告）日：2020-12-08

  The present disclosure is directed to providing a new skin-penetrating peptide, a fusion product with a biologically active substance bound using the same, a cosmetic composition containing the same and a pharmaceutical composition for external application to skin containing the same. The skin-penetrating peptide of the present disclosure is less likely to cause an immune response as compared to existing skin-penetrating peptides and exhibits remarkably improved skin permeability. Therefore, the biologically active substance can be effectively delivered through the skin, particularly through the stratum corneum.

  本公开旨在提供一种新的皮肤穿透肽、使用该肽与生物活性物质结合的融合产品、含有该肽的化妆品组合物以及含有该肽的用于皮肤外用的药物组合物。与现有的皮肤穿透肽相比，本公开的皮肤穿透肽引起免疫反应的可能性更小，而且皮肤渗透性显著提高。因此，生物活性物质可以有效地通过皮肤，特别是角质层输送。