vincristine sulphate | 2068-78-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 天然来源类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 长春花生物碱
• 英文名称: vincristine sulphate
• 英文别名: Vincristine sulfate；Marqibo；methyl (1S,9R,10S,11R,12R,19R)-11-acetyloxy-12-ethyl-4-[(13S,15S,17S)-17-ethyl-17-hydroxy-13-methoxycarbonyl-11-aza-1-azoniatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraen-13-yl]-8-formyl-10-hydroxy-5-methoxy-8-aza-16-azoniapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate;sulfate
• CAS: 2068-78-2
• 化学式: C₄₆H₅₆N₄O₁₀*H₂O₄S
• 分子量: 923.051
• InChiKey: AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N

物化性质

• 熔点：
  300 °C
• 沸点：
  273-281 °C
• 比旋光度：
  D26 +8.5° (c = 0.8)
• 溶解度：
  在甲醇中可溶20mg/mL
• 物理描述：
  Vincristine sulfate appears as an anticancer drug. White to slightly yellow, amorphous or crystalline powder. Sensitive to light. Odorless. pH (0.1% solution) 3.5 - 4.5. (NTP, 1992)
• 碰撞截面：
  281 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.86
• 重原子数：
  65
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  9.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  254
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  16

ADMET

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构致癌剂：硫酸长春新碱

IARC Carcinogenic Agent:Vincristine sulfate

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构（IARC）致癌物分类：第3组：无法归类其对人类致癌性

IARC Carcinogenic Classes:Group 3: Not classifiable as to its carcinogenicity to humans

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构专著：第26卷：（1981年）一些抗癌和免疫抑制剂

IARC Monographs:Volume 26: (1981) Some Antineoplastic and Immunosuppressive Agents

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间的总结：大多数资料认为，在母体抗肿瘤药物治疗期间，母乳喂养是禁忌的。由于长春新碱的半衰期较长，因此在长春新碱治疗后恢复母乳喂养可能是不切实际的。化疗可能会不利地影响母乳的 normal microbiome（正常微生物群）和化学成分。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响：在一项针对4个月大的婴儿的研究中，中性粒细胞减少可能是由母亲在连续6周每周静脉注射800毫克环磷酰胺、2毫克长春新碱静脉注射和每天30毫克泼尼松龙口服的最后一次给药后9天引起的。中性粒细胞减少持续了至少12天，并伴有短暂的腹泻。长春新碱对中性粒细胞减少的贡献无法确定。 一名妇女在怀孕27周时被诊断出患有B细胞淋巴瘤。在34 4/7周时诱导分娩，并在分娩后第二天开始使用标准的利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松治疗方案，剂量不明确，每21天一个周期。她在每个周期的前10天抽奶并丢弃，用捐赠的奶喂养婴儿，然后在下一个治疗周期前的剩余10天母乳喂养婴儿。根据长春新碱的大约3个半衰期来确定10天的母乳喂养戒断期。在完成4个周期的化疗后，她的婴儿据报道健康无并发症地发育。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Most sources consider breastfeeding to be contraindicated during maternal antineoplastic drug therapy. It is probably impractical to resume breastfeeding after vincristine therapy because of the drug's long half-life. Chemotherapy may adversely affect the normal microbiome and chemical makeup of breastmilk. ◉ Effects in Breastfed Infants:In a 4-month-old, neutropenia was probably caused by cyclophosphamide in a mother 9 days after the last of 6 weekly doses of 800 mg cyclophosphamide intravenously, 2 mg vincristine intravenously and daily doses of 30 mg of prednisolone orally. Neutropenia persisted at least 12 days and was accompanied by a brief episode of diarrhea. The contribution of vincristine to the neutropenia cannot be determined. A woman was diagnosed with B-cell lymphoma at 27 weeks of pregnancy. Labor was induced at 34 4/7 weeks and treatment was begun with a standard regimen of rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in unspecified doses on a 21-day cycle, starting on day 2 postpartum. She pumped and discarded her milk and fed her infant donor milk for the first 10 days of each cycle and then breastfed her infant for the remaining 10 days before the next treatment cycle. The 10-day period of breastfeeding abstinence was determined by using about 3 half-lives of vincristine. After completion of 4 cycles of chemotherapy, her infant was reportedly healthy and developing without any complications. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(a)
• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S22,S24/25,S26,S36/37/39,S37/39,S45,S53
• 危险类别码：
  R36/37/38,R61
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2942000000
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 2
• 危险类别：
  6.1(a)
• RTECS号：
  OH6340000
• 包装等级：
  II

制备方法与用途

长春新碱简介

长春新碱（Vincristine），商品名“维克思丁”、“安可平”（Oncovin），又名长春花新碱、新长春碱，医学上简称VCR。这是一种从夹竹桃科长春花属植物长春花中提取的生物碱。作为有丝分裂抑制剂，它被广泛用于化学疗法，治疗急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、神经母细胞瘤以及小细胞肺癌等多种癌症。

药理作用

硫酸长春新碱（vincristinesulfate，VCR）是夹竹桃科植物长春花生物碱类的细胞周期特异性抗肿瘤药物。它的抗肿瘤机制主要是通过抑制微管蛋白聚合影响纺锤体微管的形成，导致有丝分裂停滞在中期。

临床应用

硫酸长春新碱对于许多淋巴组织的恶性肿瘤，包括侵袭性非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病，有着良好的治疗效果。临床上主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、慢性淋巴细胞白血病等疾病的治疗。

制备

2克硫酸长春碱溶于240毫升四氢呋喃中，加入7.5毫升冰醋酸，并在干冰冷却下将反应温度降至-65℃。搅拌下滴加配制好的重镉酸钠溶液（3克重镉酸钠溶于15毫升水中，再加入2毫升浓硫酸搅拌溶解），维持反应温度低于-50℃。滴加完毕后，在-65℃下继续搅拌反应3小时。

将反应液倒入含有35毫升浓氨水和200毫升水的混合溶液中，用600毫升二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到长春新碱粗品2.06克（HPLC检测纯度为83%）。随后，将该粗品溶解在20毫升异丙醇中，在搅拌下滴加1%的硫酸异丙醇溶液16毫升调节pH值至≤4。过滤得到固体后，真空干燥得到硫酸长春新碱粗品1.82克（HPLC检测纯度为92%）。最终将该粗品溶解在36毫升无水乙醇中，冷却至-10℃搅拌下析出固体，过滤并用无水乙醇洗涤，真空干燥后得到硫酸长春新碱1.63克（收率为81.5%，HPLC检测纯度为98.6%）。

化学性质

白色针状结晶，可溶于甲醇、乙醇、DMSO等有机溶剂，来源于长春花。

用途

这是一种天然生物碱的硫酸盐，具有抗核分裂和抗肿瘤活性。长春新碱在细胞周期S期不可逆地与微管和纺锤体蛋白结合，干扰有丝分裂纺锤体的形成，在中期抑制肿瘤细胞生长，并可能解聚微管、干扰氨基酸、环腺苷酸及谷胱甘肽代谢。

天然植物抗肿瘤药，主要用于治疗急性白血病和恶性淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌。广泛应用于癌症研究中多药物抑制与单胺氧化酶（monoamine oxidase）的抑制作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  vincristine sulphate 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以62.8%的产率得到O⁴-deacetyl-3-de(methoxycarbonyl)-3-hydroxymethylvinblastine
  参考文献：
  名称：

  Bölcskei, Hedvig; Szántay Jr., Csaba; Mák, Marianna, Journal of the Indian Chemical Society, 1997, vol. 74, # 11-12, p. 904 - 907

  摘要：

  DOI：
• 作为试剂：
  描述：

  vincristine sulphate 、 甘露醇 、 sodium acetate 、 、 2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸根 、 磷酸肌酸 在 vincristine sulphate 、 sphingomyelin cholesterol 、 Sodium phosphate, tribasic- 、 水 作用下， 反应 0.17h， 生成 vincristine
  参考文献：
  名称：

  Compositions and methods for treating lymphoma

  摘要：

  这项发明提供了治疗哺乳动物肿瘤的方法。特别是，该发明提供了治疗各种淋巴瘤的方法，包括复发的非何杰金淋巴瘤。这些方法涉及向患有淋巴瘤的哺乳动物注射脂质体包裹的长春碱类化合物，例如长春新碱。

  公开号：

  US20040253302A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
  申请人：Weinshenker M. Ned

  公开号：US20050054607A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention provides a cobalamin-drug conjugate suitable for the treatment of tumor related diseases. Cobalamin is indirectly covalently bound to an anti-tumor drug via a cleavable linker and one or more optional spacers. Cobalamin is covalently bound to a first spacer or the cleavable linker via the 5′-OH of the cobalamin ribose ring. The drug is bound to a second spacer of the cleavable linker via an existing or added functional group on the drug. After administration, the conjugate forms a complex with transcobalamin (any of its isoforms). The complex then binds to a receptor on a cell membrane and is taken up into the cell. Once in the cell, an intracellular enzyme cleaves the conjugate thereby releasing the drug. Depending upon the structure of the conjugate, a particular class or type of intracellular enzyme affects the cleavage. Due to the high demand for cobalamin in growing cells, tumor cells typically take up a higher percentage of the conjugate than do normal non-growing cells. The conjugate of the invention advantageously provides a reduced systemic toxicity and enhanced efficacy as compared to a corresponding free drug.

  本发明提供了一种适用于治疗肿瘤相关疾病的钴胺素-药物结合物。钴胺素通过可切割的连接剂间接共价结合到抗肿瘤药物上，还可以通过一个或多个可选的间隔物。钴胺素通过其核糖环的5'-OH与第一间隔物或可切割连接剂共价结合。药物通过其现有或添加的功能基团与可切割连接剂的第二间隔物结合。在给药后，结合物与转钴胺素（其任何同工异构体）形成复合物。然后，该复合物结合到细胞膜上的受体并被细胞摄取。一旦进入细胞，细胞内酶将切割结合物，从而释放药物。根据结合物的结构，特定类别或类型的细胞内酶影响切割。由于生长细胞对钴胺素的需求量较高，肿瘤细胞通常摄取结合物的比例高于正常非生长细胞。本发明的结合物与相应的游离药物相比，具有较低的全身毒性和增强的疗效。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。