硫酸长春地辛 | 53643-48-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 天然来源类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 长春花生物碱
• 中文名称: 硫酸长春地辛
• 中文别名: 癌的散；长春地辛；长春碱酰胺；长春花碱酰胺；去乙酰长春花碱酰胺；闻得星；癌的散；西艾克；去乙酰长春花碱酰胺；长春酰胺
• 英文名称: vindesine
• 英文别名: methyl (13S,15S,17S)-13-[(1R,9R,10S,11R,12R,19R)-10-carbamoyl-12-ethyl-10,11-dihydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraen-4-yl]-17-ethyl-17-hydroxy-1,11-diazatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraene-13-carboxylate
• CAS: 53643-48-4
• 化学式: C₄₃H₅₅N₅O₇
• 分子量: 753.939
• InChiKey: HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N

物化性质

• 熔点：
  230-232°
• 比旋光度：
  D25 +39.4° (c = 1.0 in methanol)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystal from ethanol-methanol
• 溶解度：
  7.00e-02 g/L
• 稳定性/保质期：
  Vindesine sulfate is most stable at pH 1.9. It may precipitate in a soln with a pH >6. ... Vindesine sulfate 20 ug/ml in dextrose 5% in water, Ringer's injection, lactate, or sodium chloride 0.9% underwent no degradation after 4 wk when frozen at -20 °C. /Vindesine sulfate/
• 旋光度：
  Optical rotation: +39.4 deg (c = 1.0 in methanol)
• 解离常数：
  pKa: 6.04, 7.67

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  55
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  9.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  165
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

肝脏 半衰期：24小时。

Hepatic Half Life: 24 hours.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

长春新碱通过抑制微管蛋白的细胞分裂功能，导致细胞在有丝分裂中期停滞。这种药物对S期的细胞周期具有特异性。

Vindesine acts by causing the arrest of cells in metaphase mitosis through its inhibition tubulin mitotic funcitoning. The drug is cell-cycle specific for the S phase.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类无致癌性（未列入国际癌症研究机构IARC清单）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 健康影响

长春新碱的骨髓抑制作用可能会导致微生物感染的发生率增加、愈合延迟和牙龈出血（A609）。

The bone marrow depressant effects of vindesine may result in an increased incidence of microbial infection, delayed healing, and gingival bleeding (A609).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 暴露途径

摄入，吸入（T36, A566）。

Ingestion, inhalation (T36, A566).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性数据

LD50：4毫克/千克（小鼠）

LD50: 4 mg/kg (Mouse)

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(a)
• 危险品运输编号：
  1544
• 包装等级：
  II
• 危险类别：
  6.1(a)

制备方法与用途

化学性质
从乙醇-甲醇结晶，熔点为230～232℃。[α]D23+39.4。(C=1.0，甲醇)。UV最大吸收波长(甲醇)：214、266、288、296nm(ε53,400、17,450、13,950、12,500)。pKa’(二甲基甲酰胺，含水66%)为5.39，7.36；(水)为6.04，7.67。

硫酸长春地辛（Vindesine Sulfate）：C43H55N5O7·H2SO4。[59917-39-4]。从乙醇-异丙醇结晶得到无定形固体，熔点超过250℃。遇热易分解。静脉注射时小鼠和大鼠的急性毒性LD50分别为6.3±0.6 mg/kg 和2.0±0.2 mg/kg；腹腔注射时小鼠的急性毒性LD50为8.8±2.5 mg/kg。

用途
半合成长春花碱衍生物，抗癌谱较长春花碱、长春新碱更为广泛，疗效高且毒性较低。其作用机制在于抑制增殖细胞纺锤体的形成，使细胞生长停止在有丝分裂中期，为细胞周期特异性药物。用于治疗肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、小儿急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、黑色素瘤、生殖细胞瘤、卵巢癌等。

用途
抗癌药。

生产方法

1. 方法1：以长春碱为原料，在常压下与无水肼反应生成肼化物，经二氯甲烷萃取后干燥。溶于THF中，加入盐酸，0℃滴加亚硝酸丁酯，生成叠氮化合物，再加入三苯基膦的THF溶液。去除杂质后，用氨水中和，然后用二氯甲烷萃取，真空蒸干，经柱层析或高压液相分离即得长春地辛。

2. 方法2：长春碱在无水甲醇中，加入无水液氨，在100℃加压条件下进行约60小时的氨解水解。反应完毕后，真空蒸发至干，通过柱层析分离得到长春地辛。

3. 方法3：同样以长春碱为原料，在常压下与无水肼反应后再还原得到长春地辛。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  硫酸长春地辛 、 异维A酸 生成 维A酸
  参考文献：
  名称：

  IGFBP2 Biomarker

  摘要：

  本发明提供了一种快速方便的方法，用于确定给定的IGF1R抑制剂治疗方案是否足够，例如，饱和受试者体内的IGF1R受体。可以基于这一点进行几个临床相关的决定，包括例如，治疗方案的剂量是否足够或应该增加。

  公开号：

  US20150168424A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
  申请人：Weinshenker M. Ned

  公开号：US20050054607A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention provides a cobalamin-drug conjugate suitable for the treatment of tumor related diseases. Cobalamin is indirectly covalently bound to an anti-tumor drug via a cleavable linker and one or more optional spacers. Cobalamin is covalently bound to a first spacer or the cleavable linker via the 5′-OH of the cobalamin ribose ring. The drug is bound to a second spacer of the cleavable linker via an existing or added functional group on the drug. After administration, the conjugate forms a complex with transcobalamin (any of its isoforms). The complex then binds to a receptor on a cell membrane and is taken up into the cell. Once in the cell, an intracellular enzyme cleaves the conjugate thereby releasing the drug. Depending upon the structure of the conjugate, a particular class or type of intracellular enzyme affects the cleavage. Due to the high demand for cobalamin in growing cells, tumor cells typically take up a higher percentage of the conjugate than do normal non-growing cells. The conjugate of the invention advantageously provides a reduced systemic toxicity and enhanced efficacy as compared to a corresponding free drug.

  本发明提供了一种适用于治疗肿瘤相关疾病的钴胺素-药物结合物。钴胺素通过可切割的连接剂间接共价结合到抗肿瘤药物上，还可以通过一个或多个可选的间隔物。钴胺素通过其核糖环的5'-OH与第一间隔物或可切割连接剂共价结合。药物通过其现有或添加的功能基团与可切割连接剂的第二间隔物结合。在给药后，结合物与转钴胺素（其任何同工异构体）形成复合物。然后，该复合物结合到细胞膜上的受体并被细胞摄取。一旦进入细胞，细胞内酶将切割结合物，从而释放药物。根据结合物的结构，特定类别或类型的细胞内酶影响切割。由于生长细胞对钴胺素的需求量较高，肿瘤细胞通常摄取结合物的比例高于正常非生长细胞。本发明的结合物与相应的游离药物相比，具有较低的全身毒性和增强的疗效。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。