长春瑞宾 | 71486-22-1

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 天然来源类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 长春花生物碱
• 中文名称: 长春瑞宾
• 中文别名: 长春瑞滨；去甲长春花碱；诺威本；重酒石酸长春瑞宾
• 英文名称: vinorelbine
• 英文别名: VNB；navelbine；methyl (1R,9R,10S,11R,12R,19R)-11-acetyloxy-12-ethyl-4-[(12S,14R)-16-ethyl-12-methoxycarbonyl-1,10-diazatetracyclo[12.3.1.03,11.04,9]octadeca-3(11),4,6,8,15-pentaen-12-yl]-10-hydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate
• CAS: 71486-22-1
• 化学式: C₄₅H₅₄N₄O₈
• 分子量: 778.946
• InChiKey: GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N

物化性质

• 比旋光度：
  D20 +52.4° (c = 0.3 in CHCl3)
• 密度：
  1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  >25.9mg/mL，溶于 DMSO
• 熔点：
  181-183
• 稳定性/保质期：

  Unopened vials of vinorelbine tartrate injection are stable at temperatures up to 25 °C for up to 72 hours. Vinorelbine tartrate injection should not be frozen.

• 旋光度：
  Specific optical rotation: +52.4 deg at 20 °C/D ( c = 0.3 in CHCl3)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  57
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  9.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  134
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

ADMET

代谢

长春瑞滨在人肝脏中经历大量消除。在人类血液、血浆和尿液中已经鉴定出长春瑞滨的两个代谢物；长春瑞滨N-氧化物和去乙酰长春瑞滨。已经证明去乙酰长春瑞滨是长春瑞滨在人体中的主要代谢物，并且已经显示出去乙酰长春瑞滨具有与长春瑞滨相似的抗肿瘤活性。长春瑞滨还被代谢为另外两个次要代谢物，20'-羟基长春瑞滨和长春瑞滨6'-氧化物。长春瑞滨的治疗剂量（30 mg/m2）在血液或尿液中产生的这两种代谢物的量非常小，甚至无法量化。长春瑞滨的代谢由肝细胞色素P450同工酶CYP3A亚家族介导。由于肝脏是药物代谢的主要途径，因此肝功能损害的患者可能会在标准剂量下表现出增加的毒性，然而，目前还没有这方面的数据。同样，细胞色素P450酶对长春瑞滨代谢的贡献在接受其他通过此途径代谢的药物的患者中具有潜在的启示。

Vinorelbine undergoes substantial hepatic elimination in humans. Two metabolites of vinorelbine have been identified in human blood, plasma, and urine; vinorelbine N-oxide and deacetylvinorelbine. Deacetylvinorelbine has been demonstrated to be the primary metabolite of vinorelbine in humans, and has been shown to possess antitumor activity similar to vinorelbine,. Vinorelbine is metabolized into two other minor metabolites, 20'-hydroxyvinorelbine and vinorelbine 6'-oxide. Therapeutic doses of vinorelbine (30 mg/m2) yield very small, if any, quantifiable levels of either metabolite in blood or urine. The metabolism of vinorelbine is mediated by hepatic cytochrome P450 isoenzymes in the CYP3A subfamily,. As the liver provides the main route for metabolism of the drug, patients with hepatic impairment may demonstrate increased toxicity with standard dosing, however, there are no available data on this. Likewise, the contribution of cytochrome P450 enzyme action to vinorelbine metabolism has potential implications in patients receiving other drugs metabolized by this route.

来源:DrugBank

代谢

长春瑞滨在肝脏中广泛代谢。长春花碱类（例如，长春碱、长春新碱）的代谢由细胞色素P-450（CYP）同工酶中的CYP3A亚家族介导。长春瑞滨的两个代谢物，长春瑞滨N-氧化物和脱乙酰长春瑞滨，已在人类血液、血浆和尿液中被发现。

Vinorelbine is extensively metabolized in the liver. The metabolism of vinca alkaloids (eg, vinblastine, vincristine) is mediated by the cytochrome P-450 (CYP) isoenzymes in the CYP3A subfamily. Two metabolites of vinorelbine, vinorelbine N-oxide and deacetylvinorelbine, have been identified in human blood, plasma, and urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

去乙酰长春瑞滨，是人类长春瑞滨的主要代谢物，已被证实具有与母药相似的抗肿瘤活性。然而，长春瑞滨的治疗剂量导致血液或尿液中这两种代谢物的浓度非常小，几乎无法量化。

Deacetylvinorelbine, the primary metabolite of vinorelbine in humans, has been shown to possess antitumor activity similar to the parent drug. However, therapeutic doses of vinorelbine result in very small, if any, quantifiable concentrations of either metabolite in blood or urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

关于长春瑞滨的生物转化知之甚少。脱乙酰长春瑞滨被认为是一种次要代谢物，仅存在于尿液组分中，占注射剂量的0.25%。

... Little is known about the biotransformation of vinorelbine. Desacetylvinorelbine is considered to be a minor metabolite and is only found in urine fractions, representing 0.25% of the injected dose. ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

脱乙酰化产生脱乙酰长春瑞滨（DNVB）是长春瑞滨（长春瑞滨，NVB）的主要代谢途径。这种细胞毒代谢物占药物总处置量的很大一部分。只有58%的给药剂量以NVB或DNVB的形式从尿液（17%）和粪便（41%）中排出。未检测到其他代谢物。

... Deacetylation yielding deacetylnavelbine (DNVB) is the primary metabolic route for vinorelbine (navelbine, NVB). This cytotoxic metabolite accounts for a substantial part of the overall disposition of drug. Only 58% of the administered dose is excreted in the urine (17%) and feces (41%) as NVB or DNVB. No other metabolites have been detected.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：长春瑞滨

Compound:vinorelbine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

长春瑞滨迅速被吸收，2小时内达到血清峰浓度。长春瑞滨高度绑定于血小板和淋巴细胞，同时也与α1-酸性糖蛋白、白蛋白和脂蛋白结合。

Vinorelbine is rapidly absorbed with peak serum concentration reached within 2 hours. Vinorelbine is highly bound to platelets and lymphocytes and is also bound to alpha 1-acid glycoprotein, albumin, and lipoproteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

长春瑞滨（Vinorelbine）在人体内经历大量的肝脏消除，静脉给药后大量的药物在人类粪便中被回收。未改变的药物通过尿液排出的比例不到20%，而通过粪便消除的比例占额外的30%到60%。在给予放射性标记的长春瑞滨后，大约18%和46%的放射性剂量分别在尿液和粪便中被回收。

Vinorelbine undergoes substantial hepatic elimination in humans, with large amounts recovered in feces after intravenous administration to humans. Urinary excretion of unchanged drug accounts for less than 20% of an intravenous dose, with fecal elimination accounting for an additional 30% to 60%. After intravenous administration of radioactive vinorelbine, approximately 18% and 46% of administered radioactivity was recovered in urine and feces, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

分布容积很大，表明广泛地分布在血管外。根据一项研究，稳态分布容积值范围从25.4到40.1升/千克。广泛分布，消除器官如肝脏和肾脏中含量最高，心脏和大脑中含量最少。

The volume of distribution is large, indicating extensive extravascular distribution. The steady-state volume of distribution values range from 25.4 to 40.1 L/kg, according to one study. Widely distributed, with highest amounts found in elimination organs such as liver and kidneys, minimal in heart and brain.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

长春瑞滨的血浆清除率很高，接近于人类的肝血流量，其分布容积也很大，表明有广泛的血管外分布。与长春碱或长春新碱相比，清除率在0.29-1.26 L/每公斤的范围内，这是在给予30 mg/m2长春瑞滨的4项临床试验中发现的。

The plasma clearance of vinorelbine is high, approaching the same as hepatic blood flow in humans, and its volume of distribution is large, indicating extensive extravascular distribution. In comparison to vinblastine or vincristine. The clearance was found to be in the range of 0.29-1./26 L/ per kg in 4 clinical trials of patients receiving 30 mg/m2 of vinorelbine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

静脉给药后，血浆长春瑞滨浓度最初迅速下降，代表药物向周边室分布。在给予30毫克/平方米的长春瑞滨静脉注射，持续15-20分钟后，已报道稳态分布容积为25.4-40.1升/公斤。

The initial rapid decline in plasma vinorelbine concentration following iv administration represents distribution of the drug to peripheral compartments. Following administration of vinorelbine 30 mg/sq m iv over 15-20 minutes, a steady-state volume of distribution of 25.4-40.1 L/kg has been reported.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

制备方法与用途

功效与作用

长春瑞宾（Navelbine）是Pierre Fabre公司在20世纪90年代中期开发的一种新型长春花碱类药物。它是一种半合成衍生物，由长春花属植物中的化合物衍生而来，主要通过抑制细胞有丝分裂，在有丝分裂中期对细胞活动进行阻断。长春瑞宾与微管蛋白单体结合，阻碍微管形成。如果没有足够的微管，新复制的染色体会无法被拉开，导致细胞分裂受阻并诱导细胞凋亡。该药物具有高度脂溶性，能够完全解聚微管。

可治疗的恶性肿瘤

长春瑞宾适用于以下几种癌症：

• 乳腺癌
• 睾丸癌
• 卵巢上皮细胞癌
• 非小细胞肺癌

用法用量

给药方法一般为25～30mg/m²，静脉滴注，每周1次，连续4～6次为一个疗程。最新研究显示，每2～3周给予一次50mg/m²的剂量也能被多数患者耐受。

不良反应

常见不良反应包括：

• 骨髓抑制：导致血小板、红细胞及白细胞减少和贫血，大部分在7天内恢复。
• 神经毒性：表现为腱反射减低、便秘或腹泻，罕见麻痹性肠梗阻。此外还有手足麻木、气短、恶心、呕吐和脱发。

注意事项

1. 由于此药可能导致出生缺陷，妊娠或准备妊娠的妇女不应使用该药物。正在使用的患者不宜哺乳。
2. 正在接受该药物治疗的患者不应进行预防接种，因为这会因白细胞减少导致免疫力下降而增加感染风险。同时应避免与刚口服过“脊灰”疫苗的人接触。
3. 药物对静脉有刺激性，注射完毕后应再给予100～250ml生理盐水冲洗静脉，以防止外渗。
4. 用药时避免药物沾染眼球，以免造成角膜溃疡。
5. 使用前需用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释，并在密封玻璃瓶中于室温下保存24小时。

化学性质

• [α]D₂₀+52.4° (C=0.3，氯仿)
• UV最大吸收：乙醇中为215、268、282、293、310nm（ε 3700、11000、9500、7600、4400）
• 二酒石酸长春瑞滨 (Vinordbine Ditartrate): C₄₅H₅₄N₄O_{8·2C4H6O6>，黄白色无定形粉末。溶于水或乙醇。}

用途

• 半合成长春花生物碱，具有广谱抗肿瘤活性且毒性较低。
• 干扰细胞有丝分裂期微管的聚集而产生细胞毒作用。
• 主要用于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织及内脏转移癌和淋巴癌。

药理药效

主要通过与微管蛋白结合，干扰细胞在有丝分裂过程中微管的形成。

生产方法

长春瑞宾由脱水长春碱（Anhydmvinblastine）经过1步或2步反应得到。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  长春瑞宾 在 N-碘代丁二酰亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 methyl (1R,9R,10S,11R,12R,19R)-11-acetyloxy-12-ethyl-4-[(12S,14S)-16-ethyl-6-iodo-12-methoxycarbonyl-1,10-diazatetracyclo[12.3.1.03,11.04,9]octadeca-3(11),4(9),5,7,15-pentaen-12-yl]-10-hydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  长春花生物碱类似物的合成与合成孔径雷达

  摘要：

  多功能中间体12'-碘长春碱，12'-碘长春新碱和11'-碘长春碱被用作基于过渡金属的化学的底物，从而导致长春花生物碱的新类似物的制备。介绍了关键的碘代中间体的合成，它们向最终产物的转化以及基于HeLa和MCF-7细胞毒性测定的SAR。选定的类似物27和36在P388鼠白血病模型中显示出有希望的抗癌活性。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2008.12.077
• 作为产物：
  描述：

  脱水长春碱 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 三氟乙酸 、 silver tetrafluoroborate 作用下， 以 二氯甲烷 、 四氢呋喃 为溶剂， 反应 22.0h， 以53%的产率得到长春瑞宾
  参考文献：
  名称：

  微管蛋白聚合的抑制剂：长春花碱，脱水长春碱和长春瑞滨与硫代秋水仙碱，鬼臼毒素和浆果赤霉素III的杂合物的合成和生物学评估。

  摘要：

  描述了通过将脱水长春碱，长春瑞滨和长春碱与硫代秋水仙碱，鬼臼毒素和浆果赤霉素III连接而获得的一系列新型杂合化合物。介绍了两种类型的二酰基间隔基。报道了杂合化合物对微管蛋白聚合的影响。结果突出了间隔物的长度的重要性。具有最佳体外活性的化合物的免疫荧光显微镜和流式细胞术测量可能会破坏细胞中的微管网络并阻止适当的纺锤体设备的形成，从而导致细胞周期停滞在G2 / M期。在人肺癌细胞系A549中测试了新合成的化合物。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2008.04.025

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。