rapamycin | 53123-88-9

• 物质功能分类: 原料药 - 影响免疫功能药 - 免疫抑制药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯内酰胺
• 英文名称: rapamycin
• 英文别名: (7R,14E,16E,18E,26E)-7,25c-dihydroxy-31t-[(R)-2-((1S)-4t-hydroxy-3c-methoxy-cyclohex-r-yl)-1-methyl-ethyl]-13c,24c-dimethoxy-8c,14,20t,22t,26,28t-hexamethyl-(33at)-1,3,4,7,8,9,10,11,12,13,20,21,22,25,28,30,31,33a-o；(16E,24E,26E,28E)-1,18-dihydroxy-12-[1-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone
• CAS: 53123-88-9
• 化学式: C₅₁H₇₉NO₁₃
• 分子量: 914.187
• InChiKey: QFJCIRLUMZQUOT-XWBLMERNSA-N

物化性质

• 熔点：
  183-185°C
• 比旋光度：
  D25 -58.2° (methanol)
• 沸点：
  799.83°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0352 (rough estimate)
• 闪点：
  87 °C
• 溶解度：
  乙醇：可溶2MM

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  65
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  195
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  13

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用概要：由于关于哺乳期间使用西罗莫司的资料几乎为零，可能更倾向于使用其他药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 对哺乳婴儿的影响：有报道一名婴儿在母亲接受西罗莫司、他克莫司和泼尼松（剂量不详）联合治疗期间进行了哺乳（哺乳程度未说明），这是在肾脏-胰腺移植后进行的。跟踪该母亲的研究者未发现婴儿有严重的不良反应。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Because almost no information is available on the use of sirolimus during breastfeeding, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:One infant was reported breastfed (extent not stated) during maternal therapy with sirolimus, tacrolimus and prednisone in unspecified dosages following a kidney-pancreas transplant. The authors who followed the mother knew of no serious side effects in the infant. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S22,S24/25
• 危险类别码：
  R36/38
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2942000000
• 危险品运输编号：
  UN 1648 3 / PGII
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319

制备方法与用途

免疫抑制剂——雷帕霉素

雷帕霉素（RAPA）是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，为白色固体结晶，熔点为183-185℃。其亲脂性使其能够溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂中，并极微溶于水，几乎不溶于乙醚。早在20世纪70年代即被研发出来，起初作为低毒性的抗真菌药物使用。1977年发现其具有免疫抑制作用后，从1989年开始将其用于治疗器官移植的排斥反应进行试用。

经过动物实验及临床应用的效果显示，雷帕霉素是一种疗效好、低毒且无肾毒性的新一代免疫抑制剂，现广泛应用于维持移植器官的免疫能力（特别是肾移植），以减缓器官移植手术后的免疫排斥反应。近期的研究发现雷帕霉素还可以用于治疗阿尔茨海默症（老年性痴呆）。它存在于复活岛隔离土壤中的细菌产物中，并且最新实验表明，在实验老鼠身上施用后能恢复其记忆缺陷。

雷帕霉素的特性

雷帕霉素属于大环内酯类抗生素，与普乐可复（FK506）结构相似但具有不同的免疫抑制机制。FK506主要通过抑制T淋巴细胞由G0期至G1期增殖来发挥作用，而雷帕霉素则是通过不同细胞因子受体阻断信号传导，阻止T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程。相较于FK506，雷帕霉素不仅能够阻断钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路，还具有更小剂量、更强抗排异作用以及较少副作用的特点。

雷帕霉素在黑色素瘤治疗中的应用

芝加哥大学医学研究人员发现，通过将市售的雷帕霉素口服片与葡萄柚汁结合使用，可以大大提高其他化疗药物的抗癌效果。研究显示，雷帕霉素进入消化道后容易被酶分解，而葡萄柚汁中含有大量呋喃香豆素类成分，能够抑制消化道酶对雷帕霉素的破坏作用，从而提高其生物利用度。

发现历史

1975年，科学家首次从智利复活节岛的土壤中发现雷帕霉素（又名“西罗莫司”）是一种由土壤链霉菌分泌的次生代谢物。由于发酵收得率低及提取工艺复杂等因素，该产品直到1999年才由美国家得宝公司开发上市，并在欧美十几个国家陆续上市。

当时，美国食品药品监督管理局（FDA）批准雷帕霉素适应症并非抗菌素而是“免疫抑制剂”。这是因为雷帕霉素临床试验中显示出强大的免疫抑制作用，可替代已有30多年临床应用史的环孢素。而且与环孢素相比，雷帕霉素口服剂量更小（每次仅需2～3mg）、抗排异作用更强且副作用更少。

雷帕霉素作为癌症治疗靶向药物

近几年的研究发现，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种细胞内激酶，其传导通路的异常可诱发多种疾病。因此，雷帕霉素作为一种针对mTOR的靶向抑制剂能够治疗与该通路密切相关的肿瘤，包括肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌和胃癌等。

用途

• 免疫抑制剂：主要用于防止器官移植后的排异反应。
• 大环内酯类免疫抑制剂家族成员。
• FRAP抑制剂。结合并抑制雷帕霉素靶分子（mTOR）。
• 一种强效的免疫抑制剂，具有抗癌活性。

用药注意事项

与其他免疫抑制剂一样，雷帕霉素有增加感染风险的机会。特别需要注意的是肺炎的发生率可能会有所增加。其他机会性感染的风险与CsA无明显差异。

副作用包括血小板减少、白细胞减少、血色素降低、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血糖、肝酶升高（SGOT，SGPT）、乳酸脱氢酶升高、低钾和低镁血症等。最近有报道指出服用雷帕霉素可能会导致眼皮浮肿及血浆磷酸盐水平较低的问题，原因是磷酸盐自移植肾脏的排泄延长。

总之，尽管存在一些副作用，但雷帕霉素在免疫抑制和癌症治疗方面的潜力仍然使其成为一种重要的药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  丁二酸酐 、 rapamycin 在 Novozym SP₄₃₅ 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 40.0h， 以64%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Folic acid as a versatile motif to construct molecular hydrogelators through conjugations with hydrophobic therapeutic agents

  摘要：

  我们证明叶酸（FA）是一种多功能分子，可通过与疏水性治疗剂共轭来构建分子水凝胶。

  DOI：

  10.1039/c2jm35329f

文献信息

• PROCESS FOR THE PREPARATION OF TEMSIROLIMUS AND ITS INTERMEDIATES
  申请人：Gupta Nitin

  公开号：US20110184167A1

  公开（公告）日：2011-07-28

  Novel intermediates, process for their preparation and their use in the preparation of therapeutically effective antineoplastic agents, in particular Temsirolimus of formula (I).

  新型中间体，其制备方法及其在制备具有治疗效果的抗肿瘤药物中的应用，特别是化学式（I）的坦索利莫司。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF TEMSIROLIMUS AND ITS INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DU TEMSIROLIMUS ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：FRESENIUS KABI ONCOLOGY LTD

  公开号：WO2011092564A2

  公开（公告）日：2011-08-04

  Intermediates, process for their preparation and their use in the preparation of therapeutically effective antineoplastic agents, in particular Temsirolimus of formula (I).

  中间体，其制备过程及其在制备治疗有效的抗肿瘤药物，特别是式（I）的替米罗斯中的使用。
• Amino alcohol compounds
  申请人：Nishi Takahide

  公开号：US20070105933A1

  公开（公告）日：2007-05-10

  A method for the preventing a disease selected from the group consisting of rheumatoid arthritis and psoriasis in a mammal, such as a human, in need thereof, which includes administering to the mammal a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (Ia) wherein R 1 and R 2 are each hydrogen; R 3 is hydrogen; R 4 is C 1 -C 2 alkyl; n is 2; X is=N-D, wherein D is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl; Y is ethylene, ethynylene, —CO—CH 2 or phenylene; Z is ethylene or trimethylene; R 5 is an unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, an unsubstituted C 6 -C 10 aryl, or a C 3 -C 10 cycloalkyl or C 6 -C 10 aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl and lower alkoxy; and R 6 and R 7 are each hydrogen.

  本发明涉及一种用于预防哺乳动物，例如人类，需要预防风湿性关节炎和银屑病等疾病的方法，包括向哺乳动物内部给予化合物（Ia）的药物有效量，其中R1和R2均为氢; R3为氢; R4为C1-C2烷基; n为2; X为=N-D，其中D为氢、C1-C4烷基或苯基; Y为乙烯基、乙炔基、-CO-CH2或苯基; Z为乙烯基或三亚甲基; R5为未取代的C3-C10环烷基、未取代的C6-C10芳基或取代有1-3个取代基的C3-C10环烷基或C6-C10芳基，所述取代基选自卤素、低碳基、卤代低碳基和低烷氧基的群体; R6和R7均为氢。
• Method for treating a immunology-related disease
  申请人：Nishi Takahide

  公开号：US20090326038A1

  公开（公告）日：2009-12-31

  A method for treating an immunology-related disease. The method involves administering to a mammal in need thereof a pharmaceutically effective amount of an amino acid compound, a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof. The compound has the following formula: , wherein R 1 and R 2 are each hydrogen; R 3 is hydrogen; R 4 is C 1 -C 2 alkyl; n is 2; X is ═N-D, wherein D is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl; Y is ethylene, ethynylene, —CO—CH 2 or phenylene; Z is ethylene or trimethylene; R 5 is unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, unsubstituted C 3 -C 10 aryl, or C 3 -C 10 cycloalkyl or C 6 -C 10 aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl and lower alkoxy; and R 6 and R 7 are each hydrogen.

  一种治疗免疫相关疾病的方法。该方法涉及向需要治疗的哺乳动物中注射药物有效量的氨基酸化合物，其药理学上可接受的盐或其药理学上可接受的酯。该化合物具有以下式子：其中R1和R2均为氢；R3为氢；R4为C1-C2烷基；n为2；X为═N-D，其中D为氢、C1-C4烷基或苯基；Y为乙烯、乙炔基、—CO—CH2或苯基；Z为乙烯或三亚甲基；R5为未取代的C3-C10环烷基、未取代的C3-C10芳基或取代有1至3个卤素、低烷基、卤代低烷基和低烷氧基的C3-C10环烷基或C6-C10芳基；R6和R7均为氢。
• Amino alcohol compounds or phosphonic acid derivatives thereof
  申请人：Nishi Takahide

  公开号：US20070142335A1

  公开（公告）日：2007-06-21

  A method for the prevention or treatment of an immunology-related disease, which is not rheumatoid arthritis or psoriasis, in a mammal in need thereof which involves administering to the mammal a pharmaceutically effective amount of a compound, a pharmacologically acceptable salt of the compound or a pharmacologically acceptable ester of the compound, wherein the compound is a compound having a formula (Ia): wherein R 1 and R 2 are each a hydrogen, R 3 is hydrogen; R 4 is C 1 -C 2 alkyl; n is 2; X is ═N-D, wherein D is hydrogen C 1 -C 4 alkyl or phenyl; Y is ethylene, ethynylene, —CO—CH 2 or phenylene; Z is ethylene or trimethylene; R 5 is an unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, an unsubstituted C 6 -C 10 aryl, or a C 3 -C 10 cycloalkyl or a C 6 -C 10 aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl and lower alkoxy; and R 6 and R 7 are each hydrogen.

  一种用于预防或治疗非类风湿性关节炎或牛皮癣等免疫相关疾病的方法，涉及向需要治疗的哺乳动物中投与一种化合物的药物有效量，该化合物的药物学上可接受的盐或酯，其中该化合物具有公式(Ia)：其中R1和R2均为氢，R3为氢；R4为C1-C2烷基；n为2；X为═N-D，其中D为氢、C1-C4烷基或苯基；Y为乙烯、乙炔、—CO—CH2或苯基；Z为乙烯或三亚甲基；R5为未取代的C3-C10环烷基、未取代的C6-C10芳基，或取代有1至3个卤素、低烷基、卤代低烷基和低烷氧基的C3-C10环烷基或C6-C10芳基；R6和R7均为氢。