1,3-dimethyl-7-(4-fluorobenzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione | 57281-04-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 1,3-dimethyl-7-(4-fluorobenzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione
• 英文别名: 7-(4-fluorobenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione；7-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione
• CAS: 57281-04-6
• 化学式: C₁₄H₁₃FN₄O₂
• mdl: MFCD01595969
• 分子量: 288.281
• InChiKey: JFTHHWHLMDWVQC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  493.5±48.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  58.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1,3-dimethyl-7-(4-fluorobenzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 43.0h， 生成 2-[7-(4-fluorobenzyl)-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylthio]-4-(4-methoxyphenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  具有有效抗癌和多激酶抑制活性的新型 7,8-二取代-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮衍生物的设计、合成和计算机洞察

  摘要：

  为了获得有效的抗增殖活性，扩展并利用基于结构和配体的药物设计方法来设计和改进小型化合物库。随后，基于 PI3K 和 B 所需的特征药效学特征，选择了32 种 7,8-二取代-1,3-二甲基-1 H-嘌呤-2,6(3 H ,7 H )-二酮衍生物进行合成-Raf 癌基因抑制。对所有合成化合物的体外抗癌活性进行了评估。化合物17和22c根据 DTP-NCI 显示出可接受的有效活性，并在 NCI 五次剂量测定中进一步评估。为了验证我们的设计，针对靶标 PI3Kα 和 B-Raf V600E筛选具有最高平均生长抑制百分比的化合物，以确认它们的多激酶活性。测试的化合物显示出有希望的多激酶活性。通过抑制 B-Raf WT、EGFR 和 VEGFR-2 以亚微摩尔范围内的IC 50来巩固化合物17和22c 的抗癌效力和针对 PI3Kα 和 B-Raf V600E 的多激酶活性。对最有效的化合物17和22c

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2020.104569
• 作为产物：
  描述：

  6-氨基-5-溴-1,3-二甲基嘧啶-2,4-二酮 在 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 1,3-dimethyl-7-(4-fluorobenzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione
  参考文献：
  名称：

  用于设计氮杂环作为结核分枝杆菌二氢叶酸还原酶抑制剂的片段发现

  摘要：

  基于片段的药物设计用于鉴定结核分枝杆菌 (Mtb) 二氢叶酸还原酶 (DHFR) 抑制剂。针对 Mtb DHFR 酶的配体筛选导致鉴定出多个片段命中，IC50 值在 38-90 μM 范围内，而最小抑制浓度 (MIC) 值在 31.5-125 μg/mL 范围内。这些片段支架可用于抗结核药物设计。

  DOI：

  10.1002/ardp.201600066

文献信息

• Structure-Activity Relationships, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of the Kir6.2/SUR1-Specific Channel Opener VU0071063
  作者：Sujay V. Kharade、Juan Vicente Sanchez-Andres、Mark G. Fulton、Elaine L. Shelton、Anna L. Blobaum、Darren W. Engers、Christopher S. Hofmann、Prasanna K. Dadi、Louise Lantier、David A. Jacobson、Craig W. Lindsley、Jerod S. Denton

  DOI：10.1124/jpet.119.257204

  日期：2019.9

  Glucose-stimulated insulin secretion from pancreatic β -cells is controlled by ATP-regulated potassium (KATP) channels composed of Kir6.2 and sulfonylurea receptor 1 (SUR1) subunits. The KATP channel-opener diazoxide is FDA-approved for treating hyperinsulinism and hypoglycemia but suffers from off-target effects on vascular KATP channels and other ion channels. The development of more specific openers would provide critically needed tool compounds for probing the therapeutic potential of Kir6.2/SUR1 activation. Here, we characterize a novel scaffold activator of Kir6.2/SUR1 that our group recently discovered in a high-throughput screen. Optimization efforts with medicinal chemistry identified key structural elements that are essential for VU0071063-dependent opening of Kir6.2/SUR1. VU0071063 has no effects on heterologously expressed Kir6.1/SUR2B channels or ductus arteriole tone, indicating it does not open vascular KATP channels. VU0071063 induces hyperpolarization of β -cell membrane potential and inhibits insulin secretion more potently than diazoxide. VU0071063 exhibits metabolic and pharmacokinetic properties that are favorable for an in vivo probe and is brain penetrant. Administration of VU0071063 inhibits glucose-stimulated insulin secretion and glucose-lowering in mice. Taken together, these studies indicate that VU0071063 is a more potent and specific opener of Kir6.2/SUR1 than diazoxide and should be useful as an in vitro and in vivo tool compound for investigating the therapeutic potential of Kir6.2/SUR1 expressed in the pancreas and brain.

  胰岛β细胞在葡萄糖刺激下分泌胰岛素是由Kir6.2和磺脲受体1（SUR1）亚基组成的ATP调节钾（KATP）通道控制的。KATP 通道开启剂二氮卓获 FDA 批准用于治疗高胰岛素症和低血糖症，但对血管 KATP 通道和其他离子通道有脱靶效应。开发更具特异性的开放剂将为探索 Kir6.2/SUR1 激活的治疗潜力提供急需的工具化合物。在这里，我们描述了我们的研究小组最近在高通量筛选中发现的一种新型 Kir6.2/SUR1 支架激活剂。VU0071063 对异源表达的 Kir6.1/SUR2B 通道或动脉导管张力没有影响，表明它不会打开血管 KATP 通道。VU0071063 能诱导β细胞膜电位超极化，抑制胰岛素分泌的作用比二氮醇更强。VU0071063 具有有利于体内探查的代谢和药代动力学特性，并且具有脑穿透性。服用 VU0071063 可抑制葡萄糖刺激的小鼠胰岛素分泌和降糖。总之，这些研究表明，VU0071063 是一种比二氮醇更有效、更特异的 Kir6.2/SUR1 开释剂，可作为一种体外和体内工具化合物，用于研究在胰腺和大脑中表达的 Kir6.2/SUR1 的治疗潜力。
• Synthesis and characterization of amino-NHC coinage metal complexes and application for C–H activation of caffeine
  作者：Hsuan-Jui Huang、Wei-Chih Lee、Glenn P.A. Yap、Tiow-Gan Ong

  DOI：10.1016/j.jorganchem.2014.02.024

  日期：2014.7

  This paper describes the synthesis and characterization of silver, copper and gold complexes supported by several amino-NHC ligands with different amino side arms. The transmetallation process using silver-NHC complexes can be used to prepare amino-NHC copper and gold complexes easily in high yield. In addition, the catalytic activities of copper complexes are examined for arylation of caffeine via

  本文描述了几种具有不同氨基侧链的氨基-NHC配体所支持的银，铜和金配合物的合成和表征。使用银-NHC配合物的金属转移过程可用于轻松地以高收率制备氨基-NHC铜和金配合物。此外，还检查了铜配合物的催化活性，以通过C–H键活化咖啡因的芳基化。
• Fragment Discovery for the Design of Nitrogen Heterocycles as<i>Mycobacterium tuberculosis</i>Dihydrofolate Reductase Inhibitors
  作者：Rupesh U. Shelke、Mariam S. Degani、Archana Raju、Mukti Kanta Ray、Mysore G. R. Rajan

  DOI：10.1002/ardp.201600066

  日期：2016.8

  Fragment‐based drug design was used to identify Mycobacterium tuberculosis (Mtb) dihydrofolate reductase (DHFR) inhibitors. Screening of ligands against the Mtb DHFR enzyme resulted in the identification of multiple fragment hits with IC50 values in the range of 38–90 μM versus Mtb DHFR and minimum inhibitory concentration (MIC) values in the range of 31.5–125 μg/mL. These fragment scaffolds would

  基于片段的药物设计用于鉴定结核分枝杆菌 (Mtb) 二氢叶酸还原酶 (DHFR) 抑制剂。针对 Mtb DHFR 酶的配体筛选导致鉴定出多个片段命中，IC50 值在 38-90 μM 范围内，而最小抑制浓度 (MIC) 值在 31.5-125 μg/mL 范围内。这些片段支架可用于抗结核药物设计。
• Design, synthesis and in silico insights of new 7,8-disubstituted-1,3-dimethyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione derivatives with potent anticancer and multi-kinase inhibitory activities
  作者：Abdalla R. Mohamed、Ahmed M. El Kerdawy、Riham F. George、Hanan H. Georgey、Nagwa M. Abdel Gawad

  DOI：10.1016/j.bioorg.2020.104569

  日期：2021.2

  were evaluated for their in vitro anticancer activity. Compounds 17 and 22c displayed an acceptable potent activity according to the DTP-NCI and were further evaluated in the NCI five doses assay. To validate our design, compounds with the highest mean growth inhibition percent were screened against the target PI3Kα and B-RafV600E to confirm their multi-kinase activity. The tested compounds showed promising

  为了获得有效的抗增殖活性，扩展并利用基于结构和配体的药物设计方法来设计和改进小型化合物库。随后，基于 PI3K 和 B 所需的特征药效学特征，选择了32 种 7,8-二取代-1,3-二甲基-1 H-嘌呤-2,6(3 H ,7 H )-二酮衍生物进行合成-Raf 癌基因抑制。对所有合成化合物的体外抗癌活性进行了评估。化合物17和22c根据 DTP-NCI 显示出可接受的有效活性，并在 NCI 五次剂量测定中进一步评估。为了验证我们的设计，针对靶标 PI3Kα 和 B-Raf V600E筛选具有最高平均生长抑制百分比的化合物，以确认它们的多激酶活性。测试的化合物显示出有希望的多激酶活性。通过抑制 B-Raf WT、EGFR 和 VEGFR-2 以亚微摩尔范围内的IC 50来巩固化合物17和22c 的抗癌效力和针对 PI3Kα 和 B-Raf V600E 的多激酶活性。对最有效的化合物17和22c