[14C]-Lesogaberan | 344413-67-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机卤素化合物 - 有机氟化物
• 英文名称: [14C]-Lesogaberan
• 英文别名: Lesogaberan；AZD3355；(2R)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid；[(2R)-3-amino-2-fluoropropyl]phosphinic acid；[2R]-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid
• CAS: 344413-67-8
• 化学式: C₃H₉FNO₂P
• 分子量: 141.082
• InChiKey: LJNUIEQATDYXJH-GSVOUGTGSA-N

物化性质

• 沸点：
  306.1±52.0 °C(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.9
• 重原子数：
  8
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  63.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性

Lesogaberan (AZD-3355) 是一种有效的选择性 GABAB 受体激动剂，对人重组 GABAB 受体的 EC50 为 8.6 nM。它在大鼠脑中的结合亲和力分别为：GABAB 受体 5.1 nM 和 GABAA 受体 1.4 μM。

靶点

• Ki: 大鼠 GABA B 受体 5.1±1.2 nM，大鼠 GABA A 受体 1.4±0.3 μM
• EC50: 人 GABA B 受体 8.6±0.77 nM

体外研究

Lesogaberan (3-30 nM) 能增强人类胰岛细胞的增殖。具体实验结果显示：

• 细胞增殖试验
  • 细胞系：人胰岛细胞
  • 浓度：3、10 和 30 nM
  • 孵育时间：4 天
  • 结果：3 nM 对增殖有微小但无显著的促进作用，而较高剂量 (10 和 30 nM) 则使细胞增殖增加至 2-3 倍。

体内研究

Lesogaberan (AZD3355) 显著刺激了重组人 GABAB 受体，并在狗中抑制瞬时下食管括约肌松弛 (TLESR)，表现出双相剂量反应曲线。口服 Lesogaberan (0.08 mg/mL，48 小时) 保护小鼠移植的人胰岛 β 细胞免受细胞凋亡。

• 动物模型：1 型糖尿病 NOD/scid 小鼠植入人胰岛
• 剂量：0.08 mg/mL
• 给药方式：口服；48 小时
• 结果：显著减少了移植的人胰岛细胞中的凋亡比例，并增加了表达胰岛素的 β 细胞频率。

此外，Lesogaberan (7 μmol/kg) 在雌性 Sprague Dawley 大鼠中表现出高口服生物利用度（狗 88%，大鼠 100%），系统清除率相对较低。其在大鼠和人血浆中的蛋白结合率分别为 1%。

• 动物模型：雌性 Sprague Dawley 大鼠
• 剂量：7 μmol/kg (药代动力学分析)
• 给药方式：口服
• 结果：高口服生物利用度（狗 88%，大鼠 100%），系统清除率相对较低。血浆蛋白结合率为 1% 在大鼠和人血浆中。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [14C]-Lesogaberan 、 六甲基二硅氮烷 以 二乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 22.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Pharmacological Evaluation of Novel γ-Aminobutyric Acid Type B (GABA_B) Receptor Agonists as Gastroesophageal Reflux Inhibitors

  摘要：

  We have previously demonstrated that the prototypical GABA(B) receptor agonist baclofen inhibits transient lower esophageal sphincter relaxations (TLESRs), the most important mechanism for gastroesophageal reflux. Thus, GABAB agonists could be exploited for the treatment of gastroesophageal reflux disease. However, baclofen, which is used as an antispastic agent, and other previously known GABAB agonists can produce CNS side effects such as sedation, dizziness, nausea, and vomiting at higher doses. We now report the discovery of atypical GABAB agonists devoid of classical GABAB agonist related CNS side effects at therapeutic doses and the optimization of this type of compound for inhibition of TLESRs, which has resulted in a candidate drug (R)-7 (AZD3355) that is presently being evaluated in man.

  DOI：

  10.1021/jm701425k
• 作为产物：
  描述：

  (2R)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-fluoropropylphosphinic acid ammonium salt 在 硫酸 、 ammonium acetate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 [14C]-Lesogaberan
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL CRYSTALLINE FORM C OF (2R)-(3-AMINO-2-FLUOROPROPYL)PHOSPHINIC ACID
  [FR] NOUVELLE FORME CRISTALLINE C DE L'ACIDE (2R)-(3-AMINO-2-FLUOROPROPYL) PHOSPHINIQUE

  摘要：

  本发明涉及一种新的晶体形式的(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)膦酸，本发明还涉及使用该晶体形式治疗胃肠道疾病的方法，以及包含该晶体形式的制药组合物和制备该晶体形式的方法。

  公开号：

  WO2009082348A1

文献信息

• [EN] NOVEL PROCESS FOR MAKING (2R)-(3-AMINO-2-FLUOROPROPYL)PHOSPHINIC ACID FORM A<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ POUR PRÉPARER LA FORME A DE L'ACIDE (2R)-(3-AMINO-2-FLUOROPROPYL)PHOSPHINIQUE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2009082344A1

  公开（公告）日：2009-07-02

  The present invention is directed to a novel process for the preparation of the crystalline form A of (2R)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid.

  本发明涉及一种制备(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)膦酸晶型A的新工艺。
• [EN] NOVEL CRYSTALLINE FORM B OF (2R)-(3-AMINO-2-FLUOROPROPYL)PHOSPHINIC ACID<br/>[FR] NOUVELLE FORME CRISTALLINE B DE L'ACIDE (2R)-(3-AMINO-2-FLUOROPROPYL)PHOSPHINIQUE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2009082345A1

  公开（公告）日：2009-07-02

  The present invention relates to a novel crystalline form of (2R)-(3-amino-2- fluoropropyl)phosphinic acid, the present invention is also directed to the use of the crystalline form for the treatment of gastrointestinal disorders as well as to a pharmaceutical compositions comprising the same and a process for the preparation of the crystalline form.

  本发明涉及一种新的晶体形式的（2R）-（3-氨基-2-氟丙基）膦酸，本发明还涉及晶体形式的用于治疗胃肠疾病的用途，以及包含相同的制药组合物和制备晶体形式的过程。
• (Aminopropyl)methylphosphinic acids
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US06596711B1

  公开（公告）日：2003-07-22

  Novel compounds of formula I, with the exception of i) the racemate of (3-amino-2-hydroxypropyl)methylphosphinic acid; ii) (S)-(3-amino-2-hydroxypropyl)methylphosphinic acid; iii) (R)-(3-amino-2-hydroxypropyl)methylphosphinic acid; iv) (3-amino-2-hydroxypropyl)difluoromethylphosphinic acid; and v) (3-amino-2-oxopropyl)methylphosphinic acid, having affinity to one or more GABAB receptors, their pharmaceutically acceptable salts, solvates and stereoisomers, as well as a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing said therapeutically active compounds and the use of said active compounds in therapy.

  具有亲和力与一个或多个GABAB受体的化合物I的新型化合物，除了i)（3-氨基-2-羟基丙基）甲基膦酸的外消旋体；ii)（S）-（3-氨基-2-羟基丙基）甲基膦酸；iii)（R）-（3-氨基-2-羟基丙基）甲基膦酸；iv)（3-氨基-2-羟基丙基）二氟甲基膦酸；和v)（3-氨基-2-氧代丙基）甲基膦酸，其药学上可接受的盐，溶剂化合物和立体异构体，以及它们的制备过程，含有这些治疗活性化合物的制药组合物以及在治疗中使用这些活性化合物的用途。
• Synthesis and Pharmacological Evaluation of Novel γ-Aminobutyric Acid Type B (GABA_B) Receptor Agonists as Gastroesophageal Reflux Inhibitors
  作者：Christer Alstermark、Kosrat Amin、Sean R. Dinn、Thomas Elebring、Ola Fjellström、Kevin Fitzpatrick、William B. Geiss、Johan Gottfries、Peter R. Guzzo、James P. Harding、Anders Holmén、Mohit Kothare、Anders Lehmann、Jan P. Mattsson、Karolina Nilsson、Gunnel Sundén、Marianne Swanson、Sverker von Unge、Alex M. Woo、Michael J. Wyle、Xiaozhang Zheng

  DOI：10.1021/jm701425k

  日期：2008.7.1

  We have previously demonstrated that the prototypical GABA(B) receptor agonist baclofen inhibits transient lower esophageal sphincter relaxations (TLESRs), the most important mechanism for gastroesophageal reflux. Thus, GABAB agonists could be exploited for the treatment of gastroesophageal reflux disease. However, baclofen, which is used as an antispastic agent, and other previously known GABAB agonists can produce CNS side effects such as sedation, dizziness, nausea, and vomiting at higher doses. We now report the discovery of atypical GABAB agonists devoid of classical GABAB agonist related CNS side effects at therapeutic doses and the optimization of this type of compound for inhibition of TLESRs, which has resulted in a candidate drug (R)-7 (AZD3355) that is presently being evaluated in man.
• [EN] NOVEL CRYSTALLINE FORM C OF (2R)-(3-AMINO-2-FLUOROPROPYL)PHOSPHINIC ACID<br/>[FR] NOUVELLE FORME CRISTALLINE C DE L'ACIDE (2R)-(3-AMINO-2-FLUOROPROPYL) PHOSPHINIQUE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2009082348A1

  公开（公告）日：2009-07-02

  The present invention relates to a novel crystalline form of (2R)-(3-amino-2- fluoropropyl)phosphinic acid, the present invention is also directed to the use of the crystalline form for the treatment of gast rointestinal disorders as well as to a pharmaceutical composition comprising the same and a process for the preparation of the crystalline form.

  本发明涉及一种新的晶体形式的(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)膦酸，本发明还涉及使用该晶体形式治疗胃肠道疾病的方法，以及包含该晶体形式的制药组合物和制备该晶体形式的方法。