N-{3-[(2R,3R)-5-amino-3-methyl-2-(trifluoromethyl)-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-3-yl]-4-fluorophenyl}-5-(2-methoxyethoxy)pyrazine-2-carboxamide | 1352418-73-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-{3-[(2R,3R)-5-amino-3-methyl-2-(trifluoromethyl)-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-3-yl]-4-fluorophenyl}-5-(2-methoxyethoxy)pyrazine-2-carboxamide
• 英文别名: N-[3-[(2R,3R)-5-amino-3-methyl-2-(trifluoromethyl)-2,6-dihydro-1,4-oxazin-3-yl]-4-fluorophenyl]-5-(2-methoxyethoxy)pyrazine-2-carboxamide
• CAS: 1352418-73-5
• 化学式: C₂₀H₂₁F₄N₅O₄
• 分子量: 471.411
• InChiKey: AANLQBIDWIHDGD-RTBURBONSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-(2-methoxyethoxy)pyrazine-2-carboxylic acid 、 (5R,6R)-5-(5-amino-2-fluorophenyl)-5-methyl-6-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-3-amine 在 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.08h， 以62%的产率得到N-{3-[(2R,3R)-5-amino-3-methyl-2-(trifluoromethyl)-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-3-yl]-4-fluorophenyl}-5-(2-methoxyethoxy)pyrazine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  1,4-Oxazineβ-Secretase1（BACE1）抑制剂对临床候选者的优化

  摘要：

  在先前的研究中，将吸电子基团引入1,4-恶嗪BACE1抑制剂可降低am基团的p K a，从而使化合物2表现出出色的体内功效，降低大脑和CSF中的Aβ水平。但是，基于QTc延长的次优心血管安全裕度阻止了进一步的进展。进一步的优化导致CF 3-基团取代了2-氟取代基，从而降低了hERG抑制作用。这导致化合物3的心血管安全性得到改善，并且在GLP毒性研究中足够安全，可以进入临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00304

文献信息

• Optimization of 1,4-Oxazine β-Secretase 1 (BACE1) Inhibitors Toward a Clinical Candidate
  作者：Harrie J. M. Gijsen、Sergio A. Alonso de Diego、Michel De Cleyn、Aránzazu García-Molina、Gregor J. Macdonald、Carolina Martínez-Lamenca、Daniel Oehlrich、Hana Prokopcova、Frederik J. R. Rombouts、Michel Surkyn、Andrés A. Trabanco、Sven Van Brandt、Dries Van den Bossche、Michiel Van Gool、Nigel Austin、Herman Borghys、Deborah Dhuyvetter、Diederik Moechars

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00304

  日期：2018.6.28

  the introduction of electron withdrawing groups to 1,4-oxazine BACE1 inhibitors reduced the pKa of the amidine group, resulting in compound 2 that showed excellent in vivo efficacy, lowering Aβ levels in brain and CSF. However, a suboptimal cardiovascular safety margin, based on QTc prolongation, prevented further progression. Further optimization resulted in the replacement of the 2-fluoro substituent

  在先前的研究中，将吸电子基团引入1,4-恶嗪BACE1抑制剂可降低am基团的p K a，从而使化合物2表现出出色的体内功效，降低大脑和CSF中的Aβ水平。但是，基于QTc延长的次优心血管安全裕度阻止了进一步的进展。进一步的优化导致CF 3-基团取代了2-氟取代基，从而降低了hERG抑制作用。这导致化合物3的心血管安全性得到改善，并且在GLP毒性研究中足够安全，可以进入临床试验。