Conglobatin | 72263-05-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 英文名称: Conglobatin
• 英文别名: (3Z,5R,7S,8S,11Z,13R,15S,16S)-3,5,7,11,13,15-hexamethyl-8,16-bis(1,3-oxazol-5-ylmethyl)-1,9-dioxacyclohexadeca-3,11-diene-2,10-dione
• CAS: 72263-05-9
• 化学式: C₂₈H₃₈N₂O₆
• 分子量: 498.6
• InChiKey: LAJRJVDLKYGLOO-NLISZJEWSA-N

物化性质

• 密度：
  1.060±0.06 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)
• 溶解度：
  DMF：可溶； DMSO：可溶；乙醇：可溶；甲醇：可溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

安全信息

• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性

Conglobatin (FW-04-806) 是一种从 Streptomyces conglobatus 培养物中分离得到的大环内酯双内酯。它是一种具有口服活性的 Hsp90 抑制剂，能够与 Hsp90 的 N 末端域结合，并破坏 Hsp90-Cdc37 复合物的形成。Conglobatin 可诱导人乳腺癌细胞和食道鳞状细胞癌细胞凋亡，并在体内表现出抗肿瘤活性。

靶点

• HSP90

体外研究

• 细胞增殖抑制
  • Conglobatin 在浓度为 6.25 至 100 μM、作用时间为 48 小时的情况下，显著抑制了 SKBR3 和 MCF-7 细胞的增殖，IC50 分别为 12.11 和 39.44 μM。
  • 在 EC109, KYSE70, KYSE450, KYSE150, KYSE180 和 KYSE510 细胞中，IC50 分别为 16.43、15.89、10.94、10.50、10.28 和 9.31 μM。
  • Conglobatin 在浓度为 10 至 40 μM、作用时间为 24 小时的情况下，使 SKBR3 和 MCF-7 细胞在 G2/M 期出现明显停滞。Conglobatin 通过依赖 caspase 的途径诱导了 SKBR3 和 MCF-7 细胞凋亡。
  • 在浓度为 10 至 40 μM、作用时间为 3 至 24 小时的情况下，Conglobatin 减少了 Hsp90 客体蛋白水平，并通过泛素-蛋白酶体途径诱导了蛋白质的降解。
  • Conglobatin 与 Hsp90 的 N 端结合，不影响其 ATP 结合能力，但抑制了 Hsp90/Cdc37 载体/共载体的相互作用。

细胞增殖实验

• 细胞系：SKBR3 和 MCF-7
• 浓度梯度：12.5, 25, 50 μM
• 实验时间：3、6、12、24 小时

结果：

• 在 SKBR3 细胞中，随着浓度和时间的增加，HER2、p-HER2、Raf-1、Akt 和 p-Akt 的水平呈剂量依赖性下降。
• 在 MCF-7 细胞中，随着浓度和时间的增加，Raf-1、Akt 和 p-Akt 的水平也呈剂量依赖性下降。

Western Blot 实验

• 细胞系：SKBR3
• 浓度梯度：12.5, 25, 50 μM
• 实验时间：3, 6, 12, 24 小时

结果：

• 在 SKBR3 细胞中，随着浓度和时间的增加，HER2、p-HER2、Raf-1、Akt 和 p-Akt 的水平呈剂量和时间依赖性下降。
• 在 MCF-7 细胞中，随着浓度和时间的增加，Raf-1、Akt 和 p-Akt 的水平也呈剂量和时间依赖性下降。

体内研究

• 肿瘤生长抑制
  • 在 SKBR3 和 MCF-7 人乳腺癌异种移植模型中，Conglobatin 在剂量分别为 50、100、200 mg/kg 口服灌胃（q3d）24 天的情况下，呈剂量依赖性地抑制了肿瘤生长。
  • 在 EC109 和 KYSE510 肿瘤异种移植模型中，使用剂量分别为 4 至 8 mg/kg、每天一次共 21 天时，Conglobatin 具有较低的毒性并抑制了肿瘤生长。

动物实验

• 动物模型：裸鼠（BALB/c (nu/nu) 胸腺摘除小鼠）中 SKBR3 和 MCF-7 肿瘤异种移植
• 给药剂量：50、100、200 mg/kg
• 给药方式：口服灌胃，每 3 天一次共 24 天
• 结果：
  • 在 SKBR3 细胞系组中，三个增加的剂量分别抑制了肿瘤生长 39.1%、52.7% 和 67.5%，在 MCF-7 细胞系组中分别抑制了 27.3%、39.8% 和 54.3%。
  • 显示出良好的耐受性。