(R)-methyl-2-acetamido-3-((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(allylamino)-9-(carbamoyloxy)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-21-ylthio)propanoate | 1427297-13-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: (R)-methyl-2-acetamido-3-((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(allylamino)-9-(carbamoyloxy)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-21-ylthio)propanoate
• 英文别名: (R)-Methyl 2-acetamido-3-(((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(allylamino)-9-(carbamoyloxy)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-21-yl)thio)propanoate；methyl (2R)-2-acetamido-3-[[(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-9-carbamoyloxy-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-19-(prop-2-enylamino)-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-21-yl]sulfanyl]propanoate
• CAS: 1427297-13-9
• 化学式: C₃₇H₅₂N₄O₁₁S
• 分子量: 760.906
• InChiKey: VPGKZTHLFRPNCJ-DEBYJHDISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  53
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.51
• 拓扑面积：
  247
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-乙酰基-L-半胱氨酸甲酯 、 替拉替尼 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以62%的产率得到(R)-methyl-2-acetamido-3-((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-(allylamino)-9-(carbamoyloxy)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-21-ylthio)propanoate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of 19-substituted geldanamycins with altered conformations and their binding to heat shock protein Hsp90

  摘要：

  苯醌类的安赛蜜（geldanamycin）及其衍生物是热休克蛋白Hsp90的抑制剂，Hsp90是癌症和神经退行性疾病中新兴的治疗靶点。然而，这些化合物对正常细胞的毒性被归因于它们与醇类亲核试剂在醌的19位点反应。我们推测，封闭该位置将减轻毒性，同时也可能促使反式酰胺基团转变为蛋白质结合所需的顺式结构。在这里，我们报告了这种19取代化合物的高效合成及我们假设的实现。蛋白质晶体学表明，新化合物与Hsp90结合时，确实呈现出顺式酰胺构象。对细胞中Hsp90抑制的研究展示了Hsp90抑制剂的分子特征：在人体乳腺癌和多巴胺能神经细胞中，客户蛋白减少，其他热休克蛋白相应增加，显示出它们在癌症或神经退行性疾病治疗中的潜力。热休克蛋白Hsp90是癌症和神经退行性药物的潜在靶点。在这里，化学合成将在天然抑制剂安赛蜜的19位引入取代基，显示出减轻毒性，并促使所需的蛋白质结合顺式构象的有利转变。

  DOI：

  10.1038/nchem.1596

文献信息

• [EN] HSP90 INHIBITORS WITH MODIFIED TOXICITY<br/>[FR] INHIBITEURS DE HSP90 AYANT UNE TOXICITÉ MODIFIÉE
  申请人：UNIV COLORADO REGENTS

  公开号：WO2013074695A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The invention provides 19-substituted geldanamycin derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof that are potent Hsp90 binding agents useful for the treatment of, and/or the amelioration of symptoms of, cancer or neurodegenerative disorders.

  该发明提供了19-取代格尔丹霉素衍生物及其药学上可接受的盐，这些衍生物是强效的Hsp90结合剂，可用于治疗癌症或神经退行性疾病的症状改善。
• HSP90 INHIBITORS WITH MODIFIED TOXICITY
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF COLORADO a body corporate

  公开号：US20140315845A1

  公开（公告）日：2014-10-23

  The invention provides 19-substituted geldanamycin derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof that are potent Hsp90 binding agents useful for the treatment of, and/or the amelioration of symptoms of, cancer or neurodegenerative disorders.

  该发明提供了19-取代基格达纳霉素衍生物及其药学上可接受的盐，它们是强效的Hsp90结合剂，可用于治疗和/或缓解癌症或神经退行性疾病的症状。
• US9603829B2
  申请人：——

  公开号：US9603829B2

  公开（公告）日：2017-03-28