2-{5-(4-Chloro-phenyl)-1-(2-chloro-phenyl)-3-[4-(2-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carbonyl]-1H-pyrazol-4-yl}-N-hydroxyacetamidine | 1027617-50-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 2-{5-(4-Chloro-phenyl)-1-(2-chloro-phenyl)-3-[4-(2-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carbonyl]-1H-pyrazol-4-yl}-N-hydroxyacetamidine
• 英文别名: 2-[1-(2-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-3-[4-(2-fluorophenyl)piperidine-1-carbonyl]pyrazol-4-yl]-N'-hydroxyethanimidamide
• CAS: 1027617-50-0
• 化学式: C₂₉H₂₆Cl₂FN₅O₂
• 分子量: 566.462
• InChiKey: DQLYQHCXTGRRAD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  96.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  [5-(4-Chloro-phenyl)-1-(2-chloro-phenyl)-3-[4-(2-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carbonyl]-1H-pyrazol-4-yl]-acetonitrile 在 盐酸羟胺 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 2-{5-(4-Chloro-phenyl)-1-(2-chloro-phenyl)-3-[4-(2-fluoro-phenyl)-piperidine-1-carbonyl]-1H-pyrazol-4-yl}-N-hydroxyacetamidine
  参考文献：
  名称：

  优化和表征 4-甲基取代的吡唑-3-甲酰胺，产生外周大麻素 1 受体反向激动剂 TM38837

  摘要：

  由相应的 4-氰基甲基吡唑制备了几个系列的用 4-甲基酰胺、4-甲基羧酸和 4-甲基四唑功能化的不同吡唑-3-甲酰胺，并作为大麻素受体 1 (CB1) 拮抗剂和反向激动剂进行了研究，目的是制备化合物与利莫那班相比，CNS（中枢神经系统）介导的副作用更少。对这些化合物的亲脂性、溶解度、CB1 效力、代谢、大脑和肝脏分布以及对饮食诱导小鼠模型体重减轻的影响进行了评估和优化。一些羧酸和四唑被选择为特别有前途的四唑TM38837，随后在各种肥胖动物模型中表现出令人印象深刻的功效，产生显着的体重减轻并改善炎症和葡萄糖稳态的血浆标志物，其剂量显然产生可忽略不计的脑暴露。 TM38837 成为第一个进入临床试验的外周限制性 CB1 拮抗剂或反向激动剂，支持其缺乏 CNS 作用，现在认为非 CNS 介导的功效与高肝脏暴露有关。这为探索非酒精性脂肪肝（NAFLD）和脂肪性肝炎（NASH）等其他适应症提供了机

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2023.129572

文献信息

• Conversion of 4-cyanomethyl-pyrazole-3-carboxamides into CB1 antagonists with lowered propensity to pass the blood–brain-barrier
  作者：Jean-Marie Receveur、Anthony Murray、Jean-Michel Linget、Pia K. Nørregaard、Martin Cooper、Emelie Bjurling、Peter Aadal Nielsen、Thomas Högberg

  DOI：10.1016/j.bmcl.2009.12.003

  日期：2010.1

  A series of amides, amidines and amidoximes have been made from the corresponding nitrile compounds, to provide potent antagonists and inverse agonists for the CB1 receptor with considerably lower lipophiliciy, higher polar surface area and improved plasma/brain ratios compared to the centrally acting rimonabant. Extensive investigations of ADME and in vivo pharmacological properties led to selection of the amide series and specifically the 4-(4-fluorophenyl)piperidin-4-ol derivative D4. A clear improvement in the peripheral pro. le over rimonabant was seen, although some contribution of central effect on the pronounced weight reduction in obese mice cannot be ruled out. (C) 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS
  申请人：7TM Pharma A/S

  公开号：EP2094666A1

  公开（公告）日：2009-09-02
• [EN] CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS<br/>[FR] MODULATEURS D'UN RÉCEPTEUR DE CANNABINOÏDE
  申请人：7TM PHARMA AS

  公开号：WO2008059207A1

  公开（公告）日：2008-05-22

  [EN] Compounds of formula (I) are modulators of cannabinoid receptor CB1, useful for the treatment of obesity and diseases for which obesity is a risk factor: (I) wherein: X is a bond, Or-C(R₁₀)(R₁₁)-*. -C(R₁₀)(R₁₁)-O-*, -C(R₁₀)(R₁₁)CH_2-*, -C(R₁₀)(R₁₁)CH₂-O-*, -CH₂C(R₁₀)(R₁₁)-*, -CH₂C(R₁₀)(R₁₁)-O-*, or -CH₂-O-C(R₁₀)(R₁₁)-*; Y is =O, =N(R₉), =N(OR₉), =CH(CN), =C(CN)₂ or =N(CN); Z is a bond, -O- or -NH-; R₁ and R₂ are hydrogen, (CrC3)alkyl, (C3-C6)cycloalkyl or monocyclic heterocyclic; or R1 and R2 taken together with the nitrogen to which they are attached form a cyclic amino ring; R₃ is hydrogen or a radical of formula -(O)a- AIk₃ wherein a and AIk₃ are as defined in the claims; R₄ is a radical of formula -(O)_b-(Alk₁)_p-(Q)_r-(L)_s-Q₂ wherein b, p, r, s AIk₁, L, Q1 and Q2 are as defined in the claims; or R₃ and R₄ taken together with the nitrogen to which they are attached form a cyclic amino ring; R₅ is hydrogen -F, -Cl, -Br, -CN, (C₁-C₃)alkyl, (C₁-C₃)fluoroalkyl, cyclopropyl, -COOH, tetrazole or -OR₉; R₆, R₇ and R₈ are hydrogen -F, -Cl, -Br, -CN, (C₁-C₃)alkyl, (C₁-C₃)fluoroalkyl, cyclopropyl, or -OR₉; and R₉ R₁₀ and R₁₁ are as defined in the claims.
  [FR] L'invention concerne des composés représentés par la formule (I) qui sont des modulateurs du récepteur de cannabinoïde CB1 utiles pour le traitement de l'obésité et de maladies pour lesquelles l'obésité est un facteur de risque : (I) dans laquelle : X est une liaison, Or-C(R₁₀)(R₁₁)-*. -C(R₁₀)(R₁₁)-O-*, -C(R₁₀)(R₁₁)CH_2-*, -C(R₁₀)(R₁₁)CH₂-O-*, -CH₂C(R₁₀)(R₁₁)-*, -CH₂C(R₁₀)(R₁₁)-O-*, ou -CH₂-O-C(R₁₀)(R₁₁)-* ; Y est =O, =N(R₉), =N(OR₉), =CH(CN), =C(CN)₂ ou =N(CN) ; Z est une liaison, -O- ou -NH- ; R₁ et R₂ sont hydrogène, (CrC3)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle ou monocyclique hétérocyclique ; ou R1 et R2 pris ensemble avec le nitrogène auquel ils sont attachés constituent un cycle amino cyclique ; R₃ est hydrogène ou un radical représenté par la formule -(O)a- AIk₃ dans laquelle a et AIk₃ sont tels que définis dans les revendications ; R₄ est un radical représenté par la formule -(O)_b-(Alk₁)_p-(Q)_r-(L)_s-Q₂ dans laquelle b, p, r, s AIk₁, L, Q1 et Q2 sont tels que définis dans les revendications ; ou R₃ et R₄ pris ensemble avec le nitrogène auquel ils sont attachés constituent un cycle amino cyclique ; R₅ est hydrogène -F, -Cl, -Br, -CN, (C₁-C₃)alkyle, (C₁-C₃)fluoroalkyle, cyclopropyle, -COOH, tétrazole ou -OR₉ ; R₆, R₇ et R₈ sont hydrogène -F, -Cl, -Br, -CN, (C₁-C₃)alkyle, (C₁-C₃)fluoroalkyle, cyclopropyle, ou -OR₉ ; et R₉ R₁₀ et R₁₁ sont tels que définis dans les revendications.
• Optimizing and characterizing 4-methyl substituted pyrazol-3-carboxamides leading to the peripheral cannabinoid 1 receptor inverse agonist TM38837
  作者：Thomas Högberg、Jean-Marie Receveur、Anthony Murray、Jean-Michel Linget、Pia K. Nørregaard、Paul B. Little、Martin Cooper

  DOI：10.1016/j.bmcl.2023.129572

  日期：2024.1

  with respect to lipophilicity, solubility, CB1 potency, metabolism, distribution to brain and liver, effect on weight loss in diet-induced mice models. A few carboxylic acids and tetrazoles were selected as especially promising with the tetrazole TM38837 subsequently demonstrating impressive efficacy in various animal models of obesity, producing considerable weight loss and improvements on plasma markers

  由相应的 4-氰基甲基吡唑制备了几个系列的用 4-甲基酰胺、4-甲基羧酸和 4-甲基四唑功能化的不同吡唑-3-甲酰胺，并作为大麻素受体 1 (CB1) 拮抗剂和反向激动剂进行了研究，目的是制备化合物与利莫那班相比，CNS（中枢神经系统）介导的副作用更少。对这些化合物的亲脂性、溶解度、CB1 效力、代谢、大脑和肝脏分布以及对饮食诱导小鼠模型体重减轻的影响进行了评估和优化。一些羧酸和四唑被选择为特别有前途的四唑TM38837，随后在各种肥胖动物模型中表现出令人印象深刻的功效，产生显着的体重减轻并改善炎症和葡萄糖稳态的血浆标志物，其剂量显然产生可忽略不计的脑暴露。 TM38837 成为第一个进入临床试验的外周限制性 CB1 拮抗剂或反向激动剂，支持其缺乏 CNS 作用，现在认为非 CNS 介导的功效与高肝脏暴露有关。这为探索非酒精性脂肪肝（NAFLD）和脂肪性肝炎（NASH）等其他适应症提供了机