4-[5-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester | 1263141-65-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 4-[5-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester
• 英文别名: Tert-butyl 4-[5-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydroquinoxaline-1-carboxylate；tert-butyl 4-[5-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-2,3-dihydroquinoxaline-1-carboxylate
• CAS: 1263141-65-6
• 化学式: C₂₆H₃₇N₅O₂
• 分子量: 451.612
• InChiKey: VEUATEGXUMBUHC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  52.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[5-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 以100%的产率得到1-[5-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline
  参考文献：
  名称：

  发现SAR184841，一种有效且持久的11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂，在T2D的病理生理动物模型中具有活性

  摘要：

  从具有活体外作用但具有Cyp 3A4活性的11β-HSD1抑制剂开始，我们获得了一系列新的金刚烷脲，对人和啮齿动物的11β-HSD1酶均显示出有效的抑制作用，没有Cyp 3A4的相互作用，并且经过合理设计可提供较长的时间靶组织中的持久抑制。最终的优化导致SAR184841具有良好的口服药代动力学特性，在2型糖尿病的生理病理模型中显示出体内活性并改善了代谢参数。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.02.018
• 作为产物：
  描述：

  2-氟-5-溴吡啶 在 2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 potassium tert-butylate 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 甲苯 为溶剂， 生成 4-[5-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  发现SAR184841，一种有效且持久的11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂，在T2D的病理生理动物模型中具有活性

  摘要：

  从具有活体外作用但具有Cyp 3A4活性的11β-HSD1抑制剂开始，我们获得了一系列新的金刚烷脲，对人和啮齿动物的11β-HSD1酶均显示出有效的抑制作用，没有Cyp 3A4的相互作用，并且经过合理设计可提供较长的时间靶组织中的持久抑制。最终的优化导致SAR184841具有良好的口服药代动力学特性，在2型糖尿病的生理病理模型中显示出体内活性并改善了代谢参数。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.02.018

文献信息

• TETRAHYDROQUINOXALINE UREA DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF, AND THERAPEUTIC USE THEREOF
  申请人：Crespin Olivier

  公开号：US20120165337A1

  公开（公告）日：2012-06-28

  The invention relates to compounds of formula (I), where: A is a bond, an oxygen atom, or an -CH 2 — group; Ar 1 is a phenyl or heteroaryl group; Ar 2 is a phenyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl group; R 1a,b,c and R2a,b,c are a hydrogen or halogen atom, or an alkyl, cycloalkyl, or lkyl-cycloalkyl group optionally substituted by one or more halogen atoms, or an —OR 5 (hydroxy or alkoxy), hydroxy-alkyl, alkoxy-alkyl, alkoxy-alkoxy, halogenoalkyl, —O-halogenoalkyl, oxo, —CO-alkyl, —CO-alkyl-NR 6 R 7 , —CO-halogenoalkyl, —COOR 5 , alkyl-COOR 5 , —O-alkyl-COOR 5 , —SO 2 -alkyl, —SO 2 -cycloalkyl, —SO 2 -alkyl-cycloalkyl, —SO 2 -alkyl-OR 5 , —SO 2 -alkyl-COOR 5 , —SO 2 -alkyl-NR 6 R 7 , —SO 2 -halogenoalkyl, alkyl-SO 2 -alkyl, —SO 2 —NR 6 R 7 , —SO 2 -alkyl-O-alkyl-OR 5 , —CONR 6 R 7 , -alkyl-CONR 6 R 7 , or -alkyl-NR 6 R 7 group, or further R 1a , R 1b , and R 1c are bonded to R 2a , R 2b , R 2c , respectively, as well as to the carbon atom having same, and are -alkyl-O—; R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group; R 4 is a ONR 6 R 7 group, a hydroxyalkyl group substituted by a halogenoalkyl group, or an lkyl-NH—SO 2 -alkyl, NH—SO 2 -alkyl, —O—SO 2 —NR 6 R 7 , -alkyl-CO—NR 6 R 7 , —O-alkyl-CO—NR 6 R 7 , -alkyl-NR 6 R 7 , —O—CO—NR 6 R 7 , -alkyl-heteroaryl, a heteroaryl group optionally substituted by an alkyl, alkoxy-imino, or —NH—NH—CO-alkyl group, with the proviso that R 4 is in the cis position when it is the ONR 6 R 7 group and that R 6 and R 7 are each hydrogen, or an lkyl or lkyl-phenyl group; R 5 is hydrogen, an lkyl group, or lkyl-phenyl; R 6 and R 7 , identical or different, are each a hydrogen atom, an alkyl group, alkoxy, or an alkyl-phenyl group; and R 8 is a hydrogen atom or an O 2 -alkyl group, or a group of formula -Het, where B can be absent or be a bond, an oxygen atom, or a O— or O 2 —(CH 2 ) n group, with n being equal to 0, 1, or 2, and where Het is a heteroaryl or heterocycloaryl optionally substituted by the alkyl, —SO 2 -alkyl, and —COOR 5 groups. The invention also relates to a method for preparing same to the therapeutic use thereof.

  该发明涉及式(I)的化合物，其中：A是键合，氧原子，或-CH2-基团；Ar1是苯基或杂环芳基；Ar2是苯基，杂环芳基，或杂环烷基基团；R1a，b，c和R2a，b，c是氢原子或卤素原子，或烷基，环烷基，或烷基-环烷基基团，可选择地被一个或多个卤素原子取代，或-OR5（羟基或烷氧基），羟基-烷基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，卤代烷基，-O-卤代烷基，酮基，-CO-烷基，-CO-烷基-NR6R7，-CO-卤代烷基，-COOR5，烷基-COOR5，-O-烷基-COOR5，-SO2-烷基，-SO2-环烷基，-SO2-烷基-环烷基，-SO2-烷基-OR5，-SO2-烷基-COOR5，-SO2-烷基-NR6R7，-SO2-卤代烷基，烷基-SO2-烷基，-SO2-NR6R7，-SO2-烷基-O-烷基-OR5，-CONR6R7，-烷基-CONR6R7，或-烷基-NR6R7基团，或进一步R1a，R1b和R1c与R2a，R2b，R2c分别键合到相同的碳原子，并且是-烷基-O-；R3是氢原子或烷基基团；R4是ONR6R7基团，一个被卤代烷基取代的羟基烷基基团，或烷基-NH-SO2-烷基，NH-SO2-烷基，-O-SO2-NR6R7，-烷基-CO-NR6R7，-O-烷基-CO-NR6R7，-烷基-NR6R7，-O-CO-NR6R7，-烷基-杂环芳基，一个可选择地被烷基，烷氧基亚胺，或-NH-NH-CO-烷基基团取代的杂环芳基，但R4在ONR6R7基团时处于顺式位置，并且R6和R7各自是氢，或烷基或烷基-苯基；R5是氢，烷基基团，或烷基-苯基；R6和R7，相同或不同，各自是氢原子，烷基基团，烷氧基，或烷基-苯基；R8是氢原子或O2-烷基基团，或式-Het的基团，其中B可以不存在或是键合，氧原子，或O-或O2-(CH2)n基团，其中n等于0，1或2，而Het是一个可选择地被烷基，-SO2-烷基，和-COOR5基团取代的杂环芳基或杂环烷基。该发明还涉及制备这些化合物的方法以及它们的治疗用途。
• Discovery of SAR184841, a potent and long-lasting inhibitor of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, active in a physiopathological animal model of T2D
  作者：Olivier Venier、Cécile Pascal、Alain Braun、Claudie Namane、Patrick Mougenot、Olivier Crespin、François Pacquet、Cécile Mougenot、Catherine Monseau、Bénédicte Onofri、Rommel Dadji-Faïhun、Céline Leger、Majdi Ben-Hassine、Thao Van-Pham、Jean-Luc Ragot、Christophe Philippo、Géraldine Farjot、Lionel Noah、Karima Maniani、Asma Boutarfa、Eric Nicolaï、Etienne Guillot、Marie-Pierre Pruniaux、Stefan Güssregen、Christian Engel、Anne-Laure Coutant、Beatriz de Miguel、Antonio Castro

  DOI：10.1016/j.bmcl.2013.02.018

  日期：2013.4

  Starting from 11β-HSD1 inhibitors that were active ex vivo but with Cyp 3A4 liability, we obtained a new series of adamantane ureas displaying potent inhibition of both human and rodent 11β-HSD1 enzymes, devoid of Cyp 3A4 interactions, and rationally designed to provide long-lasting inhibition in target tissues. Final optimizations lead to SAR184841 with good oral pharmacokinetic properties showing

  从具有活体外作用但具有Cyp 3A4活性的11β-HSD1抑制剂开始，我们获得了一系列新的金刚烷脲，对人和啮齿动物的11β-HSD1酶均显示出有效的抑制作用，没有Cyp 3A4的相互作用，并且经过合理设计可提供较长的时间靶组织中的持久抑制。最终的优化导致SAR184841具有良好的口服药代动力学特性，在2型糖尿病的生理病理模型中显示出体内活性并改善了代谢参数。