(1R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-12-[1-[(1R,3R,4S)-4-chloro-3-methoxycyclohexyl]prop-1-en-2-yl]-17-ethyl-1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone | 137071-32-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 免疫抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯内酰胺
• 英文名称: (1R,9S,12S,13R,14S,17R,21S,23S,24R,25S,27R)-12-[1-[(1R,3R,4S)-4-chloro-3-methoxycyclohexyl]prop-1-en-2-yl]-17-ethyl-1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone
• CAS: 137071-32-0
• 化学式: C₄₃H₆₈ClNO₁₁
• 分子量: 810.4
• InChiKey: KASDHRXLYQOAKZ-QJBCOTQNSA-N

物化性质

• 熔点：
  135-136 °C
• 沸点：
  866.1±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.19
• 溶解度：
  DMSO（微溶，超声处理）、氯仿（微溶）、甲醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  56
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.81
• 拓扑面积：
  158
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport

制备方法与用途

临床应用

美国FDA批准1%吡美莫司乳膏用于2岁以上无免疫抑制的轻度至中度特应性皮炎（AD）和湿疹患者，作为二线药物进行短期非持续治疗。德国特应性皮炎治疗指南建议，在不适合外用激素或预期长期治疗可能引起不可逆副作用的情况下，可选用钙调磷酸酶抑制剂如吡美莫司和他克莫司。对于敏感区域如面部、屈侧等部位，吡美莫司可作为一线药物使用，且耐受性优于糖皮质激素。

药代动力学

吡美莫司的药代动力学有两个显著特点：高亲脂性和大分子量。与他克莫司和糖皮质激素相比，吡美莫司具有更高的分布系数和更大的分子量（分别为6.99、810 uM、4.34-5.6和<500 uM）。体外研究显示，吡美莫司与皮肤蛋白的结合力约为他克莫司的三倍。由于其大分子量，吡美莫司难以穿透完整皮肤，大部分药物会积聚在表皮和真皮之间，进入血液循环的药量极少。

一项封包治疗特应性皮炎的研究表明，在晚上连续9天使用1%吡美莫司乳膏治疗中等至严重程度的患者后，84%患者的血药浓度低于0.5 ng/mL。另一项长期非封包研究也显示，2次/日治疗中等至严重的特应性皮炎6-12个月后，血药浓度范围为0.1~1.94 ng/mL，未发现药物蓄积现象。毒理学和药代动力学研究结果表明，外用吡美莫司超过30倍最大推荐人体用量并长期大面积使用，可能会导致淋巴组织增生性改变。

局部用免疫调节剂

吡美莫司是一种局部用免疫调节剂，由链霉菌产生的子囊素981（ASM 981）组成。它可特异性与胞质受体macrophilin-12结合，作为钙调蛋白抑制剂发挥作用。

在体外实验中，吡美莫司通过抑制磷酸酶功能阻断T淋巴细胞激活途径，并阻止细胞因子和促炎性介质从肥大细胞中释放。具体机制包括：形成pimecrolimus-macrophilin复合物并与其胞质酶钙调磷酸酶结合；通过抑制活化的T细胞中核因子的去磷酸化作用，阻断其激活过程；抑制Fc∈-RI介导的脱粒和分泌炎症性介质。此外，它还能降低与macrolactam靶点通路和炎症相关的基因mRNA表达。

体内研究

在小鼠体内，吡美莫司口服效果与环孢霉素A相当，皮下注射略逊于环孢霉素A。在过敏性接触皮炎模型中，与环孢霉素A和他克莫司相比，吡美莫司能持续抑制次级炎症反应而不损害初次免疫应答。在模拟急性过敏性皮炎信号的低镁无毛大鼠模型中，它有效降低了皮肤炎症和瘙痒。

此外，在局部移植物抗宿主反应、用绵羊红细胞形成抗体以及肾移植的大鼠体内实验中，与他克莫司相比，吡美莫司仅显示出较低电势以减弱全身免疫应答。在过敏性接触皮炎（ACD）猪模型和强效皮质类固醇氯倍他索-17-丙酸盐治疗效果相当。

文献信息

• PROCESS FOR PREPARING PIMECROLIMUS
  申请人：Medichem, S.A.

  公开号：EP3178824A1

  公开（公告）日：2017-06-14

  The present invention is related to an improved industrially applicable process for preparing pimecrolimus from ascomycin. This process shows significantly high yields, so that purification of the pimecrolimus can be accomplished by crystallization, not requiring for example of chromatographic purifications.

  本发明涉及一种从曲霉素制备匹美沙酮的改进工业应用过程。该过程显示出极高的产量，因此匹美沙酮的纯化可以通过结晶实现，不需要例如色谱纯化。
• AURIS FORMULATIONS FOR TREATING OTIC DISEASES AND CONDITIONS
  申请人：LICHTER Jay

  公开号：US20090306225A1

  公开（公告）日：2009-12-10

  Disclosed herein are compositions and methods for the treatment of otic disorders with immunomodulating agents and auris pressure modulators. In these methods, the auris compositions and formulations are administered locally to an individual afflicted with an otic disorder, through direct application of the immunomodulating and/or auris pressure modulating compositions and formulations onto the auris media and/or auris interna target areas, or via perfusion into the auris media and/or auris interna structures.

  本文公开了使用免疫调节剂和耳压调节剂治疗耳部疾病的组合物和方法。在这些方法中，通过将免疫调节剂和/或耳压调节剂组合物和配方直接应用于耳媒介和/或耳内靶区，或通过灌注进入耳媒介和/或耳内结构，局部给患有耳部疾病的个体进行治疗。
• Auris Formulations for Treating Otic Diseases and Conditions
  申请人：Otonomy, Inc.

  公开号：US20160228357A1

  公开（公告）日：2016-08-11

  Disclosed herein are compositions and methods for the treatment of otic disorders with immunomodulating agents and auris pressure modulators. In these methods, the auris compositions and formulations are administered locally to an individual afflicted with an otic disorder, through direct application of the immunomodulating and/or auris pressure modulating compositions and formulations onto the auris media and/or auris interna target areas, or via perfusion into the auris media and/or auris interna structures.

  本文介绍了使用免疫调节剂和耳压调节剂治疗耳部疾病的组合物和方法。在这些方法中，通过直接将免疫调节剂和/或耳压调节剂组合物和配方局部应用于患有耳部疾病的个体的耳媒体和/或耳内靶区，或通过灌注到耳媒体和/或耳内结构中。
• TREATMENT OF OCULAR DISEASE
  申请人：Premark Pharma GmbH

  公开号：EP3741367A1

  公开（公告）日：2020-11-25

  The present invention is in the field of ocular disease therapy. In particular, the invention relates to a composition comprising pimecrolimus for use in the treatment of moderate to severe blepharitis. In particular, the present invention relates to an ophthalmic composition that shows a high patient acceptance and a clinically meaningful improvement in treated patients.

  本发明属于眼部疾病治疗领域。特别是，本发明涉及一种包含吡美莫司的组合物，用于治疗中度至重度睑缘炎。特别是，本发明涉及一种眼科组合物，该组合物在治疗患者中显示出较高的患者接受度和有临床意义的改善。
• Auris formulations for treating otic diseases and conditions
  申请人：Otonomy, Inc.

  公开号：US10272034B2

  公开（公告）日：2019-04-30

  Disclosed herein are compositions and methods for the treatment of otic disorders with immunomodulating agents and auris pressure modulators. In these methods, the auris compositions and formulations are administered locally to an individual afflicted with an otic disorder, through direct application of the immunomodulating and/or auris pressure modulating compositions and formulations onto the auris media and/or auris interna target areas, or via perfusion into the auris media and/or auris interna structures.

  本文公开了使用免疫调节剂和耳压调节剂治疗耳部疾病的组合物和方法。在这些方法中，通过将免疫调节剂和/或免疫调节压力调节剂组合物和制剂直接施用到耳道介质和/或耳道间质目标区域，或通过灌注到耳道介质和/或耳道间质结构中，对耳道疾病患者进行局部给药。