6-(2-furyl)-6H-indeno[2,1-c][1,5]benzothiazepin-7-ol

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并硫氮卓类
• 英文名称: 6-(2-furyl)-6H-indeno[2,1-c][1,5]benzothiazepin-7-ol
• 英文别名: 11-(furan-2-yl)-5,11-dihydroindeno[2,1-c][1,5]benzothiazepin-12-one
• 化学式: C₂₀H₁₃NO₂S
• 分子量: 331.395
• InChiKey: BWNPKMKDYBUTPV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  67.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-(2-furylmethylene)indane-1,3-dione 、 2-氨基苯硫醇 在 溶剂黄146 作用下， 生成 6-(2-furyl)-6H-indeno[2,1-c][1,5]benzothiazepin-7-ol
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and In vitro Efficacy of Tetracyclic Benzothiazepines Against Blood-Stage Plasmodium falciparum and Liver-Stage P. berghei

  摘要：

  目的： 设计并制备了一系列新型、取代的四环苯并硫氮杂卓，以优化该化学类别对抗药性疟原虫菌株的效力。 方法： 通过克诺文纳格尔缩合反应合成了四环苯并硫氮杂卓，然后依次进行了分子间硫代迈克尔反应和分子内亚胺形成反应。 经过纯化和化学鉴定后，对这些新型化合物进行了体外抗恶性疟原虫和肝阶段伯格氏疟原虫药效测试，以及体内抗伯格氏疟原虫药效测试。 研究结果 成功合成了在硫原子和分子内三个碳环上进行结构修饰的苯并硫氮杂卓。 大多数类似物对血浆期恶性疟原虫具有亚摩尔 IC50 值的抑制作用。 在测试的所有三种恶性疟原虫菌株中，8-甲氧基取代的类似物 12 的效力都超过了氯喹。 母体苯并硫氮杂卓 1 具有肝阶段活性，能抑制感染 HepG2 细胞的 P. berghei 孢子虫，IC50 为 106.4 nM，IC90 为 408.9 nM，但与对照组相比，未能延长 P. berghei 感染小鼠的寿命。 化合物对 HepG2 细胞的毒性不大，小鼠对测试的最高剂量（640 毫克/千克/剂量，每天一次，连续三天）也能耐受。 结论 所述的四环苯并硫氮杂卓能抑制受伯格氏疟原虫感染的肝细胞，其 IC50 值为 106.4 nM，似乎值得进一步研究。 可能需要优化 ADME 特性，因为最有活性的类似物可能亲脂性过强。

  DOI：

  10.2174/1573406418666220820112324

文献信息

• Synthesis and In vitro Efficacy of Tetracyclic Benzothiazepines Against Blood-Stage Plasmodium falciparum and Liver-Stage P. berghei
  作者：Clare E. Gutteridge、Brett W. Sadowski、Stephen M. Hughes、J. Alan Friedlander、Alicia D. Gaidry、Michael C. Baxter、Matthew B. Smith、Leighton G. Rodrigo、Michael T. O'Neil、Lucia Gerena、Patricia J. Lee、Ramadas Sathunuru、Montip Gettayacamin

  DOI：10.2174/1573406418666220820112324

  日期：2023.6

  A series of novel, substituted tetracyclic benzothiazepines were designed and prepared in an effort to optimize potency of this chemical class against drug-resistant strains of the malaria parasite.

  Tetracyclic benzothiazepines bearing structural modification at seven distinct positions within the structure were synthesized, in Knoevenagel condensation reactions followed by sequential intermolecular thio-Michael and then intramolecular imine formation reactions. Following purification and chemical characterization, the novel compounds were tested for in vitro efficacy against blood-stage P. falciparum and liver-stage P. berghei, and also for in vivo efficacy against P. berghei.

  Benzothiazepines bearing structural modification at the sulfur atom and at the three carbocycles within the molecule were successfully synthesized. The majority of analogs inhibited blood-stage P. falciparum with submicromolar IC50 values. The potency of an 8-methoxy-substituted analog 12 exceeded that of chloroquine in all three P. falciparum strains tested. The parent benzothiazepine 1 possessed liver-stage activity, inhibiting P. berghei sporozoites infecting HepG2 cells with an IC50 of 106.4 nM and an IC90 of 408.9 nM, but failed to enhance the longevity of P. berghei infected mice compared to the controls. Compounds displayed modest toxicity toward HepG2 cells, and were tolerated by mice at the highest dose tested, 640 mg/kg/dose once daily for three days.

  The tetracyclic benzothiazepine described, which inhibits P. berghei infected hepatic cells with an IC50 of 106.4 nM, would appear to warrant further investigation. Optimization of ADME properties may be required, since the most active analogs are probably excessively lipophilic.

  目的： 设计并制备了一系列新型、取代的四环苯并硫氮杂卓，以优化该化学类别对抗药性疟原虫菌株的效力。 方法： 通过克诺文纳格尔缩合反应合成了四环苯并硫氮杂卓，然后依次进行了分子间硫代迈克尔反应和分子内亚胺形成反应。 经过纯化和化学鉴定后，对这些新型化合物进行了体外抗恶性疟原虫和肝阶段伯格氏疟原虫药效测试，以及体内抗伯格氏疟原虫药效测试。 研究结果 成功合成了在硫原子和分子内三个碳环上进行结构修饰的苯并硫氮杂卓。 大多数类似物对血浆期恶性疟原虫具有亚摩尔 IC50 值的抑制作用。 在测试的所有三种恶性疟原虫菌株中，8-甲氧基取代的类似物 12 的效力都超过了氯喹。 母体苯并硫氮杂卓 1 具有肝阶段活性，能抑制感染 HepG2 细胞的 P. berghei 孢子虫，IC50 为 106.4 nM，IC90 为 408.9 nM，但与对照组相比，未能延长 P. berghei 感染小鼠的寿命。 化合物对 HepG2 细胞的毒性不大，小鼠对测试的最高剂量（640 毫克/千克/剂量，每天一次，连续三天）也能耐受。 结论 所述的四环苯并硫氮杂卓能抑制受伯格氏疟原虫感染的肝细胞，其 IC50 值为 106.4 nM，似乎值得进一步研究。 可能需要优化 ADME 特性，因为最有活性的类似物可能亲脂性过强。