4-(5,11-dioxo-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6(11H)-yl)butyl 4-methylbenzenesulfonate | 1352056-93-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 英文名称: 4-(5,11-dioxo-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6(11H)-yl)butyl 4-methylbenzenesulfonate
• 英文别名: 4-(5,11-dioxo-5,11-dihydro-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6-yl)butyl-4-methylbenzenesulfonate；4-(5,11-Dioxoindeno[1,2-c]isoquinolin-6-yl)butyl 4-methylbenzenesulfonate
• CAS: 1352056-93-9
• 化学式: C₂₇H₂₃NO₅S
• 分子量: 473.549
• InChiKey: DKAPDOWTWWZGHJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  89.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(5,11-dioxo-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6(11H)-yl)butyl 4-methylbenzenesulfonate 、 二(2-甲基-2-丙基)(亚氨基二-2,1-乙二基)二氨基甲酸酯 以 乙腈 为溶剂， 以65 %的产率得到
  参考文献：
  名称：

  新型茚并异喹啉铜衍生物作为拓扑异构酶 I 抑制剂的合成及其生物活性

  摘要：

  拓扑异构酶是癌症化疗中有趣的靶标。在这里，我们描述了一种新型铜(II)茚并异喹啉络合物WN198的设计和合成。新的有机金属化合物对五种腺癌细胞系（MCF-7、MDA-MB-231、HeLa、HT-29 和 DU-145）表现出细胞毒性作用，三阴性细胞的 IC50 最低（0.37 ± 0.04 μM） MDA-MB-231乳腺癌细胞系。低于 5 µM，WN198 对非致瘤性上皮乳腺 MCF-10A 细胞和非洲爪蟾卵母细胞 G2/M 转变或胚胎发育无效。此外，癌细胞系显示出自噬标记，包括 Beclin-1 积累和 LC3-II 形成。评估了这种新化合物的 DNA 相互作用，并使用体外测试确认了从 1 μM 开始的剂量依赖性拓扑异构酶 I 活性，并通过熔解曲线和荧光测量显示其具有插入 DNA 的特性。分子模型表明，主要相互作用发生在芳香环上，但铜在结合之前稳定了分子，因此推测也可以增加效力。这样，铜衍生的茚并异喹啉拓扑异构酶

  DOI：

  10.3390/ijms241914590
• 作为产物：
  描述：

  2-(2-Carboxyphenyl)-1,3-indandion 在 4-二甲氨基吡啶 、 水 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 氯仿 、 苯 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 4-(5,11-dioxo-5H-indeno[1,2-c]isoquinolin-6(11H)-yl)butyl 4-methylbenzenesulfonate
  参考文献：
  名称：

  首个双酪氨酰-DNA 磷酸二酯酶 I (Tdp1)-拓扑异构酶 I (Top1) 抑制剂的合成和生物学评价

  摘要：

  在一种低分子量化合物中具有双重酪氨酰-DNA 磷酸二酯酶 I-拓扑异构酶 I 抑制活性的物质将构成一类独特的抗癌剂，可能比针对单个酶的药物具有显着的优势。本研究证明了基于茚并异喹啉化学型的第一个双 Top1-Tdp1 抑制剂的成功合成和评估。一种双（茚并异喹啉）对人 Tdp1 具有显着活性（IC 50= 1.52 ± 0.05 μM)，并且作为 Top1 抑制剂与喜树碱等效。通过该系列的结构-活性关系研究，获得了对酶-药物相互作用的重要见解。目前的结果还证明了先前报道的磺酰酯药效团未能在这种茚并异喹啉类抑制剂中赋予 Tdp1 抑制作用，尽管它被证明对类固醇 NSC 88915 有效 ( 7 )。目前的研究将促进未来优化双 Top1-Tdp1 抑制剂的努力。

  DOI：

  10.1021/jm300335n

文献信息

• A Novel Copper(II) Indenoisoquinoline Complex Inhibits Topoisomerase I, Induces G2 Phase Arrest, and Autophagy in Three Adenocarcinomas
  作者：Caroline Molinaro、Nathalie Wambang、Till Bousquet、Anne-Sophie Vercoutter-Edouart、Lydie Pélinski、Katia Cailliau、Alain Martoriati

  DOI：10.3389/fonc.2022.837373

  日期：——

  Topoisomerases, targets of inhibitors used in chemotherapy, induce DNA breaks accumulation leading to cancer cell death. A newly synthesized copper(II) indenoisoquinoline complex WN197 exhibits a cytotoxic effect below 0.5 µM, on MDA-MB-231, HeLa, and HT-29 cells. At low doses, WN197 inhibits topoisomerase I. At higher doses, it inhibits topoisomerase IIα and IIβ, and displays DNA intercalation properties. DNA damage is detected by the presence of γH2AX. The activation of the DNA Damage Response (DDR) occurs through the phosphorylation of ATM/ATR, Chk1/2 kinases, and the increase of p21, a p53 target. WN197 induces a G2 phase arrest characterized by the unphosphorylated form of histone H3, the accumulation of phosphorylated Cdk1, and an association of Cdc25C with 14.3.3. Cancer cells die by autophagy with Beclin-1 accumulation, LC3-II formation, p62 degradation, and RAPTOR phosphorylation in the mTOR complex. Finally, WN197 by inhibiting topoisomerase I at low concentration with high efficiency is a promising agent for the development of future DNA damaging chemotherapies.

  拓扑异构酶是化疗中使用的抑制剂的靶点，它们诱导DNA断裂积累，导致癌细胞死亡。新合成的铜（II）吲哚异喹啉配合物WN197对MDA-MB-231、HeLa和HT-29细胞表现出低于0.5µM的细胞毒性作用。在低剂量下，WN197抑制拓扑异构酶I。在较高剂量下，它抑制拓扑异构酶IIα和IIβ，并显示DNA插入性质。通过γH2AX的存在检测到DNA损伤。DNA损伤响应（DDR）的激活是通过ATM / ATR、Chk1/2激酶的磷酸化和p21（p53靶标）的增加来实现的。WN197诱导G2期阻滞，其特征为未磷酸化的组蛋白H3、磷酸化的Cdk1的积累以及Cdc25C与14.3.3的结合。癌细胞通过自噬死亡，Beclin-1积累，LC3-II形成，p62降解以及mTOR复合物中RAPTOR的磷酸化。最后，WN197在低浓度下高效抑制拓扑异构酶I，是未来DNA损伤化疗药物开发的有前途的药物。
• Synthesis and Biological Evaluation of the First Dual Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp1)–Topoisomerase I (Top1) Inhibitors
  作者：Trung Xuan Nguyen、Andrew Morrell、Martin Conda-Sheridan、Christophe Marchand、Keli Agama、Alun Bermingam、Andrew G. Stephen、Adel Chergui、Alena Naumova、Robert Fisher、Barry R. O’Keefe、Yves Pommier、Mark Cushman

  DOI：10.1021/jm300335n

  日期：2012.5.10

  Substances with dual tyrosyl-DNA phosphodiesterase I–topoisomerase I inhibitory activity in one low molecular weight compound would constitute a unique class of anticancer agents that could potentially have significant advantages over drugs that work against the individual enzymes. The present study demonstrates the successful synthesis and evaluation of the first dual Top1–Tdp1 inhibitors, which are based

  在一种低分子量化合物中具有双重酪氨酰-DNA 磷酸二酯酶 I-拓扑异构酶 I 抑制活性的物质将构成一类独特的抗癌剂，可能比针对单个酶的药物具有显着的优势。本研究证明了基于茚并异喹啉化学型的第一个双 Top1-Tdp1 抑制剂的成功合成和评估。一种双（茚并异喹啉）对人 Tdp1 具有显着活性（IC 50= 1.52 ± 0.05 μM)，并且作为 Top1 抑制剂与喜树碱等效。通过该系列的结构-活性关系研究，获得了对酶-药物相互作用的重要见解。目前的结果还证明了先前报道的磺酰酯药效团未能在这种茚并异喹啉类抑制剂中赋予 Tdp1 抑制作用，尽管它被证明对类固醇 NSC 88915 有效 ( 7 )。目前的研究将促进未来优化双 Top1-Tdp1 抑制剂的努力。
• Synthesis and Biological Activity of a New Indenoisoquinoline Copper Derivative as a Topoisomerase I Inhibitor
  作者：Caroline Molinaro、Nathalie Wambang、Sylvain Pellegrini、Natacha Henry、Marc F. Lensink、Emmanuelle Germain、Till Bousquet、Jérôme de Ruyck、Katia Cailliau、Lydie Pélinski、Alain Martoriati

  DOI：10.3390/ijms241914590

  日期：——

  Moreover, cancer cell lines showed autophagy markers including Beclin-1 accumulation and LC3-II formation. The DNA interaction of this new compound was evaluated and the dose-dependent topoisomerase I activity starting at 1 μM was confirmed using in vitro tests and has intercalation properties into DNA shown by melting curves and fluorescence measurements. Molecular modeling showed that the main interaction

  拓扑异构酶是癌症化疗中有趣的靶标。在这里，我们描述了一种新型铜(II)茚并异喹啉络合物WN198的设计和合成。新的有机金属化合物对五种腺癌细胞系（MCF-7、MDA-MB-231、HeLa、HT-29 和 DU-145）表现出细胞毒性作用，三阴性细胞的 IC50 最低（0.37 ± 0.04 μM） MDA-MB-231乳腺癌细胞系。低于 5 µM，WN198 对非致瘤性上皮乳腺 MCF-10A 细胞和非洲爪蟾卵母细胞 G2/M 转变或胚胎发育无效。此外，癌细胞系显示出自噬标记，包括 Beclin-1 积累和 LC3-II 形成。评估了这种新化合物的 DNA 相互作用，并使用体外测试确认了从 1 μM 开始的剂量依赖性拓扑异构酶 I 活性，并通过熔解曲线和荧光测量显示其具有插入 DNA 的特性。分子模型表明，主要相互作用发生在芳香环上，但铜在结合之前稳定了分子，因此推测也可以增加效力。这样，铜衍生的茚并异喹啉拓扑异构酶