2-Pyridinemethanamine, N-((3-(1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl)methyl)- | 185991-07-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-Pyridinemethanamine, N-((3-(1,4,8,11-tetraazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl)methyl)-
• 英文别名: N-(pyridin-2-ylmethyl)-1-[3-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl]methanamine
• CAS: 185991-07-5
• 化学式: C₂₄H₃₈N₆
• 分子量: 410.6
• InChiKey: KREFHIHKCDVXCJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >200°C (dec.)
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶）、水（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  64.2
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性：AMD3465是一种单一大环类CXCR4拮抗剂。

靶点

Target	Value
CXCR4

体外研究 AMD3465在SupT1细胞中阻断了CXCL12的结合，IC50值为18 nM；还抑制了CXCL12诱导的钙信号，IC50值为17 nM，并且抑制了MAPK磷酸化。然而，在U87.CD4.CCR5细胞中AMD3465未能阻断CCR5配体RANTES、LD78β和MIP-1β引起的细胞内钙离子流量。在U87.CD4细胞中，AMD3465抑制了CXCL12诱导的人T淋巴样SupT1细胞趋药性，并阻止了趋化因子诱导的CXCR4内在化。此外，研究显示AMD3465具有抑制X4 HIV-1菌株IIIB、NL4.3、RF和HE的活性，IC50范围为6-12 nM；并对HIV-2菌株ROD和EHO表现出抑制作用，IC50值为12.3 nM。在CCRF-CEM细胞系中，AMD3465抑制了SDF-1α配体的结合，Ki值为41.7 nM。其对CXCR4信号通路的抑制通过抑制SDF-1α刺激的钙流通和GTP结合实现，IC50分别为12.07 nM和10.38 nM。此外，AMD3465能够抑制由CXCR4介导的生理反应，细胞趋药性，IC50值为8.7 nM。

值得注意的是，AMD3465对MIP1α、MCP-1、TARC、RANTES、MIP-3β和IP10介导的钙流通，CCR1、CCR2b、CCR4、CCR5、CCR7以及CXCR3相应配体还有LTB4与BLT1的结合均无明显作用，这表明AMD3465是一种选择性的CXCR4抑制剂，而不针对其他趋化因子。一项独立研究证实了，在表达GFP偶联的CXCR4细胞中，AMD3465可以抑制SDF-1介导的CXCR4内在化；单独与细胞孵育时则不会引起受体内在化。

体内研究 AMD3465的药代动力学通过小鼠和狗进行了研究。皮下给药后吸收迅速。AMD3465以两相形式从狗的血浆中被清除，终末半衰期为1.56-4.63小时。与静脉注射相比，皮下给药后AMD3465可以达到100%的生物利用度。在小鼠和狗皮下给药后，AMD3465导致了白血球减少，在小鼠中峰值出现在0.5至1.5小时内，在狗中出现最大的血浆峰值浓度表明它具有调动造血干细胞的潜力。

此外，6 mg/kg和30 mg/kg剂量的AMD3465能够终止2型肉芽肿瘤形成，并动员嗜酸性粒细胞。在带有2型损伤肺部的小鼠中，AMD3465处理使CXCR4转录水平下降了约90%。

文献信息

• NEW LEUKOCYTE INFILTRATE MARKERS FOR ROSACEA AND USES THEREOF
  申请人：Galderma Research & Development

  公开号：EP2771484A1

  公开（公告）日：2014-09-03
• [EN] NEW LEUKOCYTE INFILTRATE MARKERS FOR ROSACEA AND USES THEREOF<br/>[FR] NOUVEAUX MARQUEURS D'INFILTRAT LEUCOCYTAIRE DE ROSACÉE ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：GALDERMA RES & DEV

  公开号：WO2013060865A1

  公开（公告）日：2013-05-02

  The invention is related to a novel characterization process of rosacea by identifying for the first time new markers in the leukocyte recruitment as well as the therapeutic applications targeting in rosacea.