CDC25磷酸酶抑制剂I，BN82002 | 396073-89-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 酚类
• 中文名称: CDC25磷酸酶抑制剂I，BN82002
• 英文名称: BN82002
• 英文别名: 4-dimethylamino-2-methoxy-6-((methyl-(2-(4-nitrophenyl)ethyl)amino)methyl)phenol；BN-82002；4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino} methyl)phenol；4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino}methyl)-phenol；4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino}methyl)phenol；Phenol, 4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-((methyl(2-(4-nitrophenyl)ethyl)amino)methyl)-；4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-[[methyl-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]methyl]phenol
• CAS: 396073-89-5
• 化学式: C₁₉H₂₅N₃O₄
• 分子量: 359.425
• InChiKey: GOKYHQGRIIXMNE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  92-93 °C
• 沸点：
  532.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.216±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：10 毫克/毫升

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  81.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

BN82002 是 CDC25 磷酸酶家族的有效、选择性和不可逆的泛抑制剂。它对 CDC25A、CDC25B2、CDC25B3、CDC25C 和 CDC25C-cat 的 IC50 值分别为 2.4、3.9、6.3、5.4 和 4.6 μM。BN82002 显示出比 CD45 酪氨酸磷酸酶高约 20 倍的选择性。

靶点

• IC50: 2.4 μM (CDC25A), 3.9 μM (CDC25B2), 6.3 μM (CDC25B3), 5.4 μM (CDC25C), 4.6 μM (CDC25C-cat).

体外研究

在几种人源肿瘤细胞系中，BN82002 对细胞增殖的影响进行了体外评估。作为对照，使用了已报告可抑制细胞增殖的 Menadione。所有检查的细胞系在低微摩尔浓度范围内对 BN82002 和 Menadione 都表现出浓度依赖性的敏感性。其中，胰腺癌细胞系 MIA PaCa-2 最为敏感，其 IC50 值为 7.2 μM；而结肠癌 HT-29 细胞系则相对不敏感，IC50 值为 32.6 μM。BN82002 的活性范围与 Menadione（5-15 μM）相似。

另外，研究发现，50 μM 的 BN82002 能完全抑制细胞增殖。细胞周期分布仅轻微受到影响，S 期略有下降，同时出现 G1 和 G2 DNA 含量的细胞增加，这表明用 BN82002 治疗的细胞在细胞周期的不同阶段被阻滞。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乙酰氯 、 CDC25磷酸酶抑制剂I，BN82002 在 N,N-二异丙基乙胺 sodium chloride 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以60%的产率得到4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-({methyl[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino}methyl)phenyl acetate
  参考文献：
  名称：

  Cdc25 photophatase inhibitors

  摘要：

  该发明涉及新型cdc25磷酸酶抑制剂，特别是cdc25-C，其对应于一般式(I)，其中：A代表一个通过卤原子、烷基、羟基、烷氧基、烷基硫基或NR1R2基团中独立选择的一个或多个基团1至3次取代的碳环芳基，其中R1和R2分别表示氢原子或烷基基团，或者R1和R2与氮原子一起形成包括1至2个杂原子的4至7个成员的杂环，用于完成杂环的成员独立选择于CR3R4—、—O—、—S和NR5基团中，其中R3和R4在涉及时分别表示氢原子或烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团，R5在涉及时表示氢原子或烷基基团，或者A代表一个苯基基团，该苯基基团通过一个或多个基团1至3次独立选择的卤原子和烷基、羟基、烷氧基、烷基硫基或NR1R2基团取代；B代表一个—(CH2)i—(CO)—或—NH—CO—(CH2)n或—(CH2)p的基团，其中i和n为0至2的整数，p为0至1的整数；W代表氢原子或烷基基团；X代表一个—(CH2)q—或(CH2)j—CO—(CH2)r—的基团，其中q为1至4的整数，j和r为0至6的整数；Y特别代表一个硝基苯基、氨基苯基、烷基氨基苯基或二烷基氨基苯基基团或基团(T)。

  公开号：

  US20040034103A1
• 作为产物：
  描述：

  5-二甲基氨基-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛 、 N-甲基-4-硝基苯乙胺盐酸盐 在 三乙胺 、 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 22.0h， 以34%的产率得到CDC25磷酸酶抑制剂I，BN82002
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of small molecule CDC25 phosphatases inhibitors

  摘要：

  A targeted library of small molecules has been prepared to optimize the biological activity of BN82002, our initial lead compound, recently described as an original inhibitor of CDC25 phosphatases. Some of these compounds inhibit CDC25 in the micromolar range and therefore reinforce the interest of CDC25 as an anticancer target. (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2004.09.041

文献信息

• Product comprising at least one phosphatase cdc25 inhibitor combined with at least one other anticancer agent
  申请人：Prevost Gregoire

  公开号：US20060281736A1

  公开（公告）日：2006-12-14

  A subject of the invention is a product comprising at least one Cdc25 phosphatase inhibitor in combination with at least one other anti-cancer agent for a therapeutic use which is simultaneous, separate or spread over time in the treatment of cancer. According to the invention, the other anti-cancer agent is preferably chosen from: analogues of DNA bases such as 5-fluorouracil; Type I and/or II topoisomerase inhibitors such as for example camptothecin and its analogues, doxorubicin or amsacrine; compounds interacting with the cell spindle such as for example paclitaxel (Taxol); compounds acting on the cytoskeleton such as vinblastine; inhibitors of the transduction of the signal passing through the heterotrimeric G proteins; prenyltransferase inhibitors, and in particular farnesyltransferase inhibitors; cyclin-dependent kinase (CDKs) inhibitors; alkylating agents such as cisplatin; antagonists of folic acid such as methotrexate; and inhibitors of the synthesis of DNA and cell division cell such as mitomycin C. A further subject of the invention is (1R)-1-[((2R)-2-amino-3-[(8S)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(8S)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8B)-yl]-2-oxoethylamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, useful as an anticancer agent.

  本发明的一个主题是一种产品，包括至少一种Cdc25磷酸酶抑制剂与至少一种其他抗癌药物的组合，用于治疗癌症，治疗可以同时进行、分开进行或随时间推移进行。根据本发明，其他抗癌药物优选从以下选择：DNA碱基类似物，如5-氟尿嘧啶；I型和/或II型拓扑异构酶抑制剂，例如紫杉醇及其类似物、阿霉素或阿马曲辛；与细胞纺锤相互作用的化合物，例如紫杉醇（紫杉醇）；作用于细胞骨架的化合物，如长春碱；通过异三聚体G蛋白传递的信号的抑制剂；前尾转移酶抑制剂，特别是法尼基转移酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）抑制剂；碱化剂，如顺铂；叶酸拮抗剂，如甲氨蝶呤；以及DNA合成和细胞分裂细胞的抑制剂，如丝裂霉素C。本发明的另一个主题是（1R）-1-[((2R)-2-氨基-3-[(8S)-8-(环己甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]-3-氧代丙基}二硫)甲基]-2-[(8S)-8-(环己甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8B)-基]-2-氧代乙基胺，或其药学上可接受的盐，用作抗癌剂。
• Inhibitors of Cdc25 phosphatases
  申请人：Prevost Gregoire

  公开号：US20060154933A1

  公开（公告）日：2006-07-13

  A method of inhibiting cdc25 phosphatases in warm-blooded animals comprising administering to warm-blooded animals in need thereof an effective amount of a compound of the formula wherein the substituents are defined as in the specification.

  抑制温血动物cdc25磷酸酯酶的一种方法，包括向需要该方法的温血动物施用有效量的以下化合物：其中取代基的定义如规范中所述。
• Inhibitors of cdc25 phosphatases
  申请人：Prevost Gregoire

  公开号：US20060235027A1

  公开（公告）日：2006-10-19

  A method of inhibiting cdc25 phosphatases in warm-blooded animals comprising administering to warm-blooded animals in need thereof an effective amount of a compound of the formula wherein the substituents are defined as in the specification.

  抑制温血动物中cdc25磷酸酶的方法，包括向需要该方法的温血动物施用一种有效量的化合物，该化合物的公式如下：其中取代基的定义如规范中所述。
• Product comprising at least one Cdc25 phosphatase inhibitor in combination with at least one other anti-cancer agent
  申请人：Provost Gregoire

  公开号：US20090253685A1

  公开（公告）日：2009-10-08

  A subject of the invention is a product comprising at least one Cdc25 phosphatase inhibitor in combination with at least one other anti-cancer agent for a therapeutic use which is simultaneous, separate or spread over time in the treatment of cancer. According to the invention, the other anti-cancer agent is preferably chosen from: analogues of DNA bases such as 5-fluorouracil; Type I and/or II topoisomerase inhibitors such as for example camptothecin and its analogues, doxorubicin or armsacrine; compounds interacting with the cell spindle such as for example paclitaxel (Taxol); compounds acting on the cytoskeleton such as vinblastine; inhibitors of the transduction of the signal passing through the heterotrimeric G proteins; prenyltransferase inhibitors, and in particular farnesyltransferase inhibitors; cyclin-dependent kinase (CDKs) inhibitors; alkylating agents such as cisplatin; antagonists of folic acid such as methotrexate; and inhibitors of the synthesis of DNA and cell division cell such as mitomycin C. A further subject of the invention is (1R)-1-[((2R)-2-amino-3-[(8S)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(8S)-8-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl]-2-oxoethylamine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, useful as an anticancer agent.

  本发明的一个主题是一种产品，其包含至少一种Cdc25磷酸酶抑制剂和至少一种其他抗癌药物的组合，用于治疗癌症的同时、分离或时间延长的治疗。根据本发明，其他抗癌药物优选从以下选择：DNA碱基类似物，例如5-氟尿嘧啶；I型和/或II型拓扑异构酶抑制剂，例如伯氨喹、多柔比星或阿姆沙曲；与细胞纺锤相互作用的化合物，例如紫杉醇（紫杉醇）；作用于细胞骨架的化合物，例如长春新碱；通过异源三聚体G蛋白传递信号的抑制剂；戊二烯基转移酶抑制剂，特别是戊二烯基转移酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）抑制剂；碱基化剂，例如顺铂；叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤；以及DNA合成和细胞分裂细胞的抑制剂，例如丝裂霉素C。本发明的另一个主题是（1R）-1-[（（2R）-2-氨基-3-[(8S)-8-（环己基甲基）-2-苯基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7（8H）-基]-3-氧代丙基}硫代）甲基]-2-[(8S)-8-（环己基甲基）-2-苯基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7（8H）-基]-2-氧代乙胺或其药学上可接受的盐，用作抗癌剂。
• Cdc25 phosphatase inhibitors
  申请人：Societe de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.)

  公开号：US07196084B2

  公开（公告）日：2007-03-27

  The invention concerns novel cdc25 phosphatase inhibitors, and in particular cdc25-C, which correspond to the general formula (I) wherein: A represents a carbocyclic aryl radical optionally substituted 1 to 3 times by one or more radicals independently selected among a halogen atom and an alkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio or NR1R2 radical wherein R1 and R2 represent a hydrogen atom or an alkyl radical or R1 and R2 form together with the nitrogen atom a heterocycle of 4 to 7 members comprising 1 to 2 heteroatoms, the members required to complete the heterocycle being selected independently among the CR3R4—, —O—, —S and NR5-radicals, R3 and R4 representing independently each time they are involved a hydrogen atom or an alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino radical, and R5 representing independently each time it is involved a hydrogen atom or an alkyl radical, or A represents a phenyl radical substituted by a phenyl radical optionally substituted 1 to 3 times by one or more radicals selected independently among a halogen atom and an alkyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio or NR1R2 radical wherein R1 and R2 represent a hydrogen atom or an alkyl radical; B represents a —(CH2)i—(CO)— or —NH—CO—(CH2)n or —(CH2)p and i and n being integers from 0 to 2 and p being an integer from 0 to 1; W represents a hydrogen atom or an alkyl radical; X represents a —(CH2)q— or (CH2)j—CO—(CH2)r—, q being an integer from 1 to 4 and j and r being integers from 0 to 6; Y represents in particular a nitrophenyl, aminophenyl, alkylaminophenyl or dialkylaminophenyl radical or the radical (T)

  本发明涉及一种新的cdc25磷酸酶抑制剂，特别是cdc25-C，其对应于通式（I），其中：A代表一个碳环芳基基团，可选地被一个或多个基团独立地选自卤素原子和烷基，羟基，烷氧基，烷硫基或NR1R2基团取代1至3次，其中R1和R2分别表示氢原子或烷基基团，或R1和R2与氮原子一起形成4至7个成员的杂环，其中包括1至2个杂原子，所需的成员用于完整的杂环中独立地选自CR3R4-，-O-，-S和NR5-基团，其中R3和R4每次独立地表示氢原子或烷基，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基基团，R5每次独立地表示氢原子或烷基基团，或A代表一个苯基基团，该基团被一个或多个基团独立地选自卤素原子和烷基，羟基，烷氧基，烷硫基或NR1R2基团取代1至3次，其中R1和R2分别表示氢原子或烷基基团；B代表-（CH2）i-（CO）-或-NH-CO-（CH2）n或-（CH2）p，其中i和n为0至2的整数，p为0至1的整数；W代表氢原子或烷基基团；X代表-（CH2）q-或（CH2）j-CO-（CH2）r-，其中q为1至4的整数，j和r为0至6的整数；Y特别代表硝基苯基，氨基苯基，烷基氨基苯基或二烷基氨基苯基基团或基团（T）。