5-chloro-2,3-dihydro-6-(4-methylpiperazine-1-yl)-1H-indole | 216059-66-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 5-chloro-2,3-dihydro-6-(4-methylpiperazine-1-yl)-1H-indole
• 英文别名: 5-chloro-2,3-dihydro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-indole；5-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indole
• CAS: 216059-66-4
• 化学式: C₁₃H₁₈ClN₃
• 分子量: 251.759
• InChiKey: UCIIZQPRBSPQHJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  409.2±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.199±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  18.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  三光气 、 3-(Pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethoxy)aniline 、 5-chloro-2,3-dihydro-6-(4-methylpiperazine-1-yl)-1H-indole 在 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 5-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-[3-pyridin-3-yl-5-(trifluoromethoxy)phenyl]-2,3-dihydroindole-1-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  A Divergent SAR Study Allows Optimization of a Potent 5-HT_2c Inhibitor to a Promising Antimalarial Scaffold

  摘要：

  From the 13 533 chemical structures published by GlaxoSmithKline in 2010, we identified 47 quality starting points for lead optimization. One of the most promising hits was the TCMDC-139046, a molecule presenting an indoline core, which is well-known for its anxiolytic properties by interacting with serotonin antagonist receptors 5-HT2. The inhibition of this target will complicate the clinical development of these compounds as antimalarials. Herein, we present the antimalarial profile of this series and our efforts to avoid interaction with this receptor, while maintaining a good antiparasitic potency. By using a double-divergent structure-activity relationship analysis, we have obtained a novel lead compound harboring an indoline core.

  DOI：

  10.1021/ml300008j
• 作为产物：
  描述：

  在 sodium cyanoborohydride 、 溶剂黄146 作用下， 生成 5-chloro-2,3-dihydro-6-(4-methylpiperazine-1-yl)-1H-indole
  参考文献：
  名称：

  A Divergent SAR Study Allows Optimization of a Potent 5-HT_2c Inhibitor to a Promising Antimalarial Scaffold

  摘要：

  From the 13 533 chemical structures published by GlaxoSmithKline in 2010, we identified 47 quality starting points for lead optimization. One of the most promising hits was the TCMDC-139046, a molecule presenting an indoline core, which is well-known for its anxiolytic properties by interacting with serotonin antagonist receptors 5-HT2. The inhibition of this target will complicate the clinical development of these compounds as antimalarials. Herein, we present the antimalarial profile of this series and our efforts to avoid interaction with this receptor, while maintaining a good antiparasitic potency. By using a double-divergent structure-activity relationship analysis, we have obtained a novel lead compound harboring an indoline core.

  DOI：

  10.1021/ml300008j

文献信息

• [EN] INDOLE DERIVATIVES HAVING COMBINED 5HT1A, 5HT1B AND 5HT1D RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY<br/>[FR] DERIVES INDOLIQUES A ACTIVITE DE RECEPTEUR ANTAGONISTE 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM PLC

  公开号：WO1998050358A1

  公开（公告）日：1998-11-12

  (EN) Compounds of formula (I), processes for their preparation and their use as CNS agents are disclosed, in which Ra is a group of formula (i), in which P1 is phenyl, bicyclic aryl, a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, or a bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur; R1 is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, COC1-6alkyl, C1-6alkoxy, hydroxy, hydroxyC1-6alkyl, hydroxyC1-6alkoxy, C1-6alkoxyC1-6alkoxy, C1-6alkanoyl, nitro, trifluoromethyl, cyano, SR9, SOR9, SO2R9, SO2NR1OR11, CO2R10, CONR10R11, CO2NR10R11, CONR10(CH2)cCO2R11, (CH2)cNR10R11, (CH2)cCONR10R11, (CH2)cNR10COR11, (CH2)cCO2C1-6alkyl, CO2(CH2)cOR10, NR10R11, NR10CO2R11, NR10CONR10R11, CR10=NOR11, NR10COOR11, CNR10=NOR11, where R10 and R11 are independently hydrogen or C1-6alkyl and c is 1 to 4; R2 is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C3-6cycloalkenyl, C1-6alkoxy, acyl, aryl, acyloxy, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, cyano, CO2R10, CONR10R11, NR10R11 where R10 and R11 are as defined for R1; a is 1, 2 or 3; or Ra is a group of formula (ii), wherein P2 and P3 are independently phenyl, bicyclic aryl, a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulphur, or a bicyclic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulphur; A is a bond or oxygen, S(O)m where m is 0 to 2, carbonyl, CH2 or NR4 where R4 is hydrogen or C1-6alkyl; R1 is as defined above for formula (I) or R1 is an optionally substituted 5 to 7-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulphur; R2 and R3 are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C3-6cycloalkenyl, C1-6alkoxy, acyl, aryl, acyloxy, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, cyano, CO2R10, CONR10R11, NR10R11 where R10 and R11 are as defined for R1; and a and b are independently 1, 2 or 3; Y is -NH-, NR5 where R5 is C1-6alkyl, or Y is -CH2- or -O-; V is oxygen or sulphur; D is nitrogen, carbon or a CH group; W is (CR16R17)t where t is 2, 3 or 4 and R16 and R17 are independently hydrogen or C1-6alkyl or W is (CR16R17)u-J where u is 0, 1, 2 or 3 and J is oxygen, sulphur, CR16=CR17, CR16=N, =CR16O, =CR16S or =CR16-NR17; X is nitrogen or carbon; Rb is hydrogen, halogen, hydroxy, C1-6alkyl, trifluoromethyl, C1-6alkoxy, C2-6alkenyl, C3-7cycloalkyl optionally substituted by C1-4alkyl, or aryl; Rc is hydrogen or C1-6alkyl; and ..... is a single bond when X is nitrogen or a single or double bond when X is carbon.(FR) La présente invention concerne des composés représentés par la formule (I), leurs procédés de préparation, leur utilisation comme agents CNS, dans laquelle Ra est un groupe représenté par la formule (i) ou P1 est un phényle, un aryle bicyclique, un noyau hétérocyclique de 5 à 7 chaînons contenant 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés dans le groupe constitué d'oxygène, d'azote et de soufre, or un noyau hétérocyclique bicyclique contenant 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés dans le groupe constitué d'oxygène, d'azote et de soufre; R1 et hydrogène, halogène, C1-6alkyle, C3-6cycloalkyle, COC1-6alkyle, C1-6alkoxy, hydroxy, hydroxyC1-6alkyle, hydroxyC1-6alcoxy, C1-6alcoxyC1-6alcoxy, C1-6alkanoyl, nitro, trifluorométhyl, cyano, SR9, SOR9, SO2R9, SO2NR1OR11, CO2R10, CONR10R11, CO2NR10R11, CONR10(CH2)cCO2R11, (CH2)cNR10R11, (CH2)cCONR10R11, (CH2)cNR10COR11, (CH2)cCO2C1-6alkyl, CO2(CH2)cOR10, NR10R11, NR10CO2R11, NR10CONR10R11, CR10=NOR11, NR10COOR11, CNR10=NOR11, où R10 et R11 sont indépendamment hydrogen ou C1-6alkyle et c est compris entre 1 et 4; R2 est hydrogène, halogène, C1-6alkyle, C3-6cycloalkyle, C3-6cycloalcényl, C1-6alcoxy, acyle, aryle, acyloxy, hydroxy, nitro, trifluorométhyl, cyano, CO2R10, CONR10R11, NR10R11 où R10 et R11 sont tels que définis pour R1; a est 1, 2 ou 3; ou Ra est un groupe représenté par la formule (ii), dans laquelle P2 et P3 sont indépendamment un phényl, un aryle bicyclique, un noyau hétérocyclique de 5 à 7 chaînons contenant 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés dans le groupe constitué d'oxygène, d'azote et de soufre ou un groupe hétérocyclique bicyclique contenant 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés dans le groupe constitué d'oxygène, d'azote ou de soufre; A est une liaison ou oxygène, S(O)m où m est compris entre 0 et 2, carbonyl, CH2 ou NR4 où R4 est hydrogène ou C1-6alkyle; R1 est tel que défini ci-dessus pour la formule (I) ou R1 est un noyau hétérocyclique de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué contenant 1 à 3 hétéroatomes sélectionnés dans le groupe constitué d'oxygène, d'azote ou de soufre; R2 et R3 sont indépendamment hydrogène, halogène, C1-6alkyle, C3-6cycloalkyle, C3-6cycloalcényle, C1-6alcoxy, acyle, aryle, acyloxy, hydroxy, nitro, trifluorométhyl, cyano, CO2R10, CONR10R11, NR10R11 où R10 et R11 sont tels que définis pour R1; et a et b sont indépendamment 1, 2 ou 3; Y est -NH-, NR5 où R5 est C1-6alkyle, ou Y est -CH2- ou -O-; V est oxygène ou soufre; D est azote, carbone ou un groupe CH; W est (CR16R17)t où t est 2, 3 ou 4 et R16 et R17 sont indépendamment hydrogène où C1-6alkyle ou W est (CR16R17)u-J où u est 0, 1, 2 ou 3 et J est oxygène, soufre, CR16=CR17, CR16=N, =CR16O, =CR16S ou =CR16-NR17; X est azote ou carbone; Rb est hydrogène, halogène, hydroxy, C1-6alkyle, trifluorométhyl, C1-6alcoxy, C2-6alcényl, C3-7cycloalkyle éventuellement substitué par C1-4alkyle, ou aryle; Rc est hydrogène ou C1-6alkyle; et ..... est une liaison simple lorsque X est azote ou une liaison simple ou double lorsque X est carbone.

  本文介绍了公式(I)的化合物，其制备方法以及作为中枢神经系统(CNS)药物的用途。其中，Ra是公式(i)的一组，其中P1是苯基、双环芳基、含有1-3个氧、氮和硫的5-7元杂环环或含有1-3个氧、氮和硫的双环杂环环；R1是氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6酰基、硝基、三氟甲基、氰基、SR9、SOR9、SO2R9、SO2NR1OR11、 R10、CONR10R11、 NR10R11、CONR10(CH2)c R11、( )cNR10R11、( )cCONR10R11、( )cNR10COR11、( )c C1-6烷基、CO2( )cOR10、NR10R11、NR10 R11、NR10CONR10R11、CR10=NOR11、NR10COOR11、CNR10=NOR11，其中R10和R11独立地表示氢或C1-6烷基，c为1-4；R2是氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6烷氧基、酰基、芳基、酰氧基、羟基、硝基、三氟甲基、氰基、 R10、CONR10R11、NR10R11，其中R10和R11如R1所定义；a为1、2或3；或者Ra是公式(ii)的一组，其中P2和P3独立地表示苯基、双环芳基、含有1-3个氧、氮和硫的5-7元杂环环或含有1-3个氧、氮或硫的双环杂环环；A是键或氧、S(O)m，其中m为0-2，羰基， 或NR4，其中R4为氢或C1-6烷基；R1如公式(I)所定义，或R1是选择性取代的含有1-3个氧、氮或硫的5-7元杂环环；R2和R3独立地表示氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6烷氧基、酰基、芳基、酰氧基、羟基、硝基、三氟甲基、氰基、 R10、CONR10R11、NR10R11，其中R10和R11如R1所定义；a和b独立地为1、2或3；Y是-NH-、NR5，其中R5为C1-6烷基，或Y是- -或-O-；V为氧或硫；D为氮、碳或CH基；W为(CR16R17)t，其中t为2、3或4，R16和R17独立地表示氢或C1-6烷基，或W为(CR16R17)u-J，其中u为0、1、2或3，J为氧、硫、CR16=CR17、CR16=N、=CR16O、=CR16S或=CR16-NR17；X为氮或碳；Rb为氢、卤素、羟基、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-7环烷基，其可选择性地被C1-4烷基取代，或芳基；Rc为氢或C1-6烷基；以及......为单键，当X为氮时，或为单键或双键，当X为碳时。
• INDOLE DERIVATIVES HAVING COMBINED 5HT1A, 5HT1B AND 5HT1D RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM PLC

  公开号：EP0975593A1

  公开（公告）日：2000-02-02
• [EN] ARYLPIPERAZINE AND ARYLPIPERIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS COMBINED 5-HT1A, 5-HT1B AND 5-HT1D RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DERIVES D'ARYLPIPERAZINE ET D'ARYLPIPERIDINE, LEUR MISE AU POINT ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE 5-HT1A, 5-HT1B ET 5-HT1D COMBINES
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM PLC

  公开号：WO1999029666A1

  公开（公告）日：1999-06-17

  (EN) The invention relates to compounds of formula (I) or a salt thereof in which Ra represents the group (1) in which the ring A is 5, 6 or 7-membered carbocyclic ring optionally substituted by one or more C1-6alkyl groups, fused at the 2,3 or 3,4-positions of the adjacent phenyl ring, the ring A being optionally fused to a further phenyl ring optionally substituted by one or more substituents independently selected from C1-6alkyl and halo; R2 is halogen, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C3-6cycloalkenyl, C1-6alkoxy, C1-6alkanoyl, aryl, acyloxy, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, cyano, CO2R10, CONR10R11, NR10R11 where R10 and R11 are independently hydrogen or C1-6alkyl; a is 0, 1 or 2; L is a group of formula -Y-C(=O)-DG- or -C(=O)-DG- or -DG-C(=O)- in which Y is -NH-, NR5 where R5 is C1-6alkyl, or Y is -CH2- or -O-; D is nitrogen, carbon or a CH group, G is hydrogen or C1-6alkyl providing that D is nitrogen or a CH group, or G together with Rb1 forms a group W where W is (CR16R17)t where t is 2, 3 or 4 and R16 and R17 are independently hydrogen or C1-6alkyl or W is (CR16R17)u-J where u is 0, 1, 2 or 3 and J is oxygen, sulphur, CR16=CR17, =CR16=N, CR16O, =CR16S or =CR16-NR17 provided that u is not 0 when J is oxygen or sulphur; X is nitrogen or carbon; Rb1 and Rb2 are independently hydrogen, halogen, hydroxy, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C3-6cycloalkyl, trifluoromethyl, C1-6alkoxy or aryl, or Rb1 together with G forms a group W as defined above; Rc is hydrogen or C1-6alkyl; and ........ is a single bond when X is nitrogen or a single or double bond when X is carbon, having pharmacological activity, processes for their preparation, to compositions containing them and to their use in the treatment of CNS disorders.(FR) Cette invention a trait à des composés correspondant à la formule (I) ou à l'un de leurs sels ayant une activité pharmacologique, formule dans laquelle Ra représente le groupe (1) dans lequel le noyau A représente un noyau carbocyclique à 5, 6 ou 7 ramifications éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone, avec fusion sur les positions 2,3 ou 3,4 du noyau phényle adjacent, ce noyau A étant éventuellement fusionné à un autre noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés, de manière indépendante, entre un alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et un halo, R2 représente un halogène, un alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, un cycloalcényle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, un alcoxy comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcanoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un aryle, un hydroxy, un nitro, un trifluorométhyle, un cyano, CO2R10, CONR10R11, NR10R11 où R10 et R11 représentent, de manière indépendante, un hydrogène ou un alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, a valant 0, 1 ou 2, L représente un groupe correspondant à la formule: -Y-C(=O)-DG- ou C(=O)-DG ou -DG-C(=O)-, formule dans laquelle Y représente -NH-, NR5 où R5 représente un alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien Y représente -CH2- ou -O-, D représente un azote, un carbone ou un groupe CH, G représente un hydrogène ou un alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, à condition que D représente un azote ou un groupe CH ou bien G et R11 constituent un groupe W dans lequel W représente (CR16R17) où t vaut 2, 3 ou 4 et R16 et R17 représentent, de manière indépendante, un hydrogène ou un alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou bien W représente (CR16R17)u-J où u vaut 0, 1, 2 ou 3 et où J représente un oxygène, un soufre, CR16=R17, CR16=N, =CR16O, =CR16S ou =CR16-NR17, à condition que la valeur de u ne soit pas 0 lorsque J représente un oxygène ou un soufre, X représente un azote ou un carbone, Rb1 et Rb2 représentent, de manière indépendante, un hydrogène, un halogène, un hydroxy, un alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un alcényle comportant de 2 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, un trifluorométhyle, un alcoxy comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou bien Rb1 et G forment un groupe W tel que défini ci-dessus, Rc représente un hydrogène ou un alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et ........ représente une liaison unique lorsque X représente un azote ou bien une liaison unique ou double lorsque X représente un carbone. Cette invention concerne également des procédés de mise au point de ces composés, des compositions les renfermant et leur utilisation dans le traitement d'affections du système nerveux central.