tert-butyl (2R)-2-(cyclopropyl-{[1-(3-methoxypropyl)indazol-3-yl]methyl}carbamoyl)morpholine-4-carboxylate | 1093085-52-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: tert-butyl (2R)-2-(cyclopropyl-{[1-(3-methoxypropyl)indazol-3-yl]methyl}carbamoyl)morpholine-4-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl (2R)-2-[cyclopropyl-[[1-(3-methoxypropyl)indazol-3-yl]methyl]carbamoyl]morpholine-4-carboxylate
• CAS: 1093085-52-9
• 化学式: C₂₅H₃₆N₄O₅
• 分子量: 472.585
• InChiKey: YANOPXKUIBDBSG-JOCHJYFZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  86.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (2R)-2-(cyclopropyl-{[1-(3-methoxypropyl)indazol-3-yl]methyl}carbamoyl)morpholine-4-carboxylate 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 氯仿 为溶剂， 反应 2.0h， 以89%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  SPH3127的发现：一种新型的、高效的、具有口服活性的直接肾素抑制剂

  摘要：

  肾素是肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 中的限速酶，可调节血压和肾功能，因此是治疗高血压和心血管/肾脏疾病的有吸引力的靶标。然而，多年来，开发具有良好口服生物利用度的直接肾素抑制剂 (DRI) 一直是一项长期挑战。这个问题被认为是因为大多数报道的 DRI 是肽样结构或非肽样结构，分子量 (MW) > 600。因此，我们试图找到 MW < 500 的非肽模拟 DRI，并发现有前景的2-氨基甲酰基吗啉衍生物4．在我们努力改善4在没有显着增加 MW 的情况下，我们发现了化合物18 (SPH3127)，它在临床前模型中表现出比阿利吉仑更高的生物利用度和更有效的抗高血压作用，并已完成原发性高血压的 II 期临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00834
• 作为产物：
  描述：

  1-(3-methoxypropyl)indazole-3-carbaldehyde 在 sodium tetrahydroborate 、 乙醇 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 tert-butyl (2R)-2-(cyclopropyl-{[1-(3-methoxypropyl)indazol-3-yl]methyl}carbamoyl)morpholine-4-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  SPH3127的发现：一种新型的、高效的、具有口服活性的直接肾素抑制剂

  摘要：

  肾素是肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 中的限速酶，可调节血压和肾功能，因此是治疗高血压和心血管/肾脏疾病的有吸引力的靶标。然而，多年来，开发具有良好口服生物利用度的直接肾素抑制剂 (DRI) 一直是一项长期挑战。这个问题被认为是因为大多数报道的 DRI 是肽样结构或非肽样结构，分子量 (MW) > 600。因此，我们试图找到 MW < 500 的非肽模拟 DRI，并发现有前景的2-氨基甲酰基吗啉衍生物4．在我们努力改善4在没有显着增加 MW 的情况下，我们发现了化合物18 (SPH3127)，它在临床前模型中表现出比阿利吉仑更高的生物利用度和更有效的抗高血压作用，并已完成原发性高血压的 II 期临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00834

文献信息

• MORPHOLINE DERIVATIVE
  申请人：Akatsuka Hidenori

  公开号：US20100240644A1

  公开（公告）日：2010-09-23

  The present invention provides a morpholine derivative of the formula [I]; wherein R 1 is a substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclo group, a cycloalkyl group or an alkyl group; R 2 is a substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclo group, an optionally substituted alkylcarbonyl group, an optionally substituted arylcarbonyl group, an optionally substituted heterocyclo-substituted carbonyl group or a cycloalkylcarbonyl group; T is a methylene group or a carbonyl group; R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and a hydrogen atom, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted alkyl group; or pharmaceutically acceptable salts thereof. These compounds are useful as a renin inhibitor.

  本发明提供了公式[I]的吗啡啶衍生物；其中R1是取代的烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂环基，环烷基或烷基；R2是取代的烷基，可选取代的芳基，可选取代的杂环基，可选取代的烷基羰基，可选取代的芳基羰基，可选取代的杂环取代羰基或环烷基羰基；T是亚甲基或羰基；R3，R4，R5和R6相同或不同，是氢原子，可选取代的氨基甲酰基或可选取代的烷基；或其药学上可接受的盐。这些化合物可用作肾素抑制剂。
• US8975252B2
  申请人：——

  公开号：US8975252B2

  公开（公告）日：2015-03-10
• Discovery of SPH3127: A Novel, Highly Potent, and Orally Active Direct Renin Inhibitor
  作者：Daisuke Iijima、Hiroshi Sugama、Yoichi Takahashi、Miki Hirai、Yuko Togashi、Jianshu Xie、Jingkang Shen、Ying Ke、Hidenori Akatsuka、Takayuki Kawaguchi、Kei Takedomi、Akiko Kashima、Masashi Nishio、Yosuke Inui、Hikaru Yoneda、Guangxin Xia、Toru Iijima

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00834

  日期：2022.8.25

  regulates blood pressure and renal function and hence is an attractive target for the treatment of hypertension and cardiovascular/renal diseases. However, the development of direct renin inhibitors (DRIs) with favorable oral bioavailability has been a longstanding challenge for many years. This problem was thought to be because most of the reported DRIs were peptide-like structures or nonpeptide-like structures

  肾素是肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 中的限速酶，可调节血压和肾功能，因此是治疗高血压和心血管/肾脏疾病的有吸引力的靶标。然而，多年来，开发具有良好口服生物利用度的直接肾素抑制剂 (DRI) 一直是一项长期挑战。这个问题被认为是因为大多数报道的 DRI 是肽样结构或非肽样结构，分子量 (MW) > 600。因此，我们试图找到 MW < 500 的非肽模拟 DRI，并发现有前景的2-氨基甲酰基吗啉衍生物4．在我们努力改善4在没有显着增加 MW 的情况下，我们发现了化合物18 (SPH3127)，它在临床前模型中表现出比阿利吉仑更高的生物利用度和更有效的抗高血压作用，并已完成原发性高血压的 II 期临床试验。