2-氯-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐 | 70804-01-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 2-氯-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐
• 英文名称: 2-chloro-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)acetamide hydrochloride
• 英文别名: 2-chloro-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)acetamide;hydrochloride
• CAS: 70804-01-2
• 化学式: C₁₁H₂₁ClN₂O*ClH
• mdl: MFCD08447123
• 分子量: 269.214
• InChiKey: DDFOWEZGORQRJV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  352.7±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.07±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.77
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.909
• 拓扑面积：
  41.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-bromo-4-isopropylphenol 、 2-氯-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐 在 caesium carbonate 、 sodium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 18.0h， 以78%的产率得到2-(2-bromo-4-isopropylphenoxy)-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  Discovery, Characterization, and Effects on Renal Fluid and Electrolyte Excretion of the Kir4.1 Potassium Channel Pore Blocker, VU0134992

  摘要：

  内向整流钾（Kir）通道 Kir4.1 （KCNJ10）在肾脏上皮细胞、中枢神经系统的星形胶质细胞和内耳血管纹中发挥着重要的生理作用。KCNJ10 的功能缺失突变会导致 EAST/SeSAME 综合征，其特征是癫痫、共济失调、肾盐耗竭和感音神经性耳聋。虽然遗传学方法对于确定 Kir4.1 在这些组织正常功能中的重要性不可或缺，但一直缺乏在基因正常的动物中急性操纵 Kir4.1 活性的药理学工具。因此，我们从范德比尔特化学生物学研究所（Vanderbilt Institute of Chemical Biology）文库中的 76,575 种化合物中进行了高通量筛选，以寻找 Kir4.1 的小分子调节剂。鉴定出的最有效抑制剂是 2-（2-溴-4-异丙基苯氧基）- N-（2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基）乙酰胺（VU0134992）。在全细胞贴片钳电生理学实验中，VU0134992 对 Kir4.1 的抑制作用 IC50 值为 0.97 µ M，在 -120 mV 时，它对同源 Kir4.1 的选择性是 Kir4.1/5.1 并发通道的 9 倍（IC50 = 9 µ M）。在铊（Tl+）通量测定中，VU0134992 对 Kir4.1 的选择性超过 Kir1.1、Kir2.1 和 Kir2.2 的 30 倍；对 Kir2.3、Kir6.2/SUR1 和 Kir7.1 的活性较弱；对 Kir3.1/3.2、Kir3.1/3.4 和 Kir4.2 的活性相当。这种效力和选择性特征优于 Kir4.1 抑制剂阿米替林、去甲替林和氟西汀。药物化学鉴定了 VU0134992 中抑制 Kir4.1 的关键成分。膜片钳电生理学、分子建模和定点突变确定了孔隙衬里谷氨酸 158 和异亮氨酸 159 是阻断通道的关键残基。VU0134992 在大鼠血浆中显示出较大的游离非结合部分（f u）（f u = 0.213）。与已知的 Kir4.1 在肾功能中的作用相一致，大鼠口服 VU0134992 会导致剂量依赖性的利尿、利尿和利尿作用。因此，VU0134992 是第一个体内活性工具化合物，可用于探索 Kir4.1 作为治疗高血压的新型利尿剂靶点的治疗潜力。

  DOI：

  10.1124/mol.118.112359
• 作为产物：
  描述：

  2,2,6,6-四甲基哌啶胺 、 氯乙酰氯 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.67h， 以97%的产率得到2-氯-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  Discovery, Characterization, and Effects on Renal Fluid and Electrolyte Excretion of the Kir4.1 Potassium Channel Pore Blocker, VU0134992

  摘要：

  内向整流钾（Kir）通道 Kir4.1 （KCNJ10）在肾脏上皮细胞、中枢神经系统的星形胶质细胞和内耳血管纹中发挥着重要的生理作用。KCNJ10 的功能缺失突变会导致 EAST/SeSAME 综合征，其特征是癫痫、共济失调、肾盐耗竭和感音神经性耳聋。虽然遗传学方法对于确定 Kir4.1 在这些组织正常功能中的重要性不可或缺，但一直缺乏在基因正常的动物中急性操纵 Kir4.1 活性的药理学工具。因此，我们从范德比尔特化学生物学研究所（Vanderbilt Institute of Chemical Biology）文库中的 76,575 种化合物中进行了高通量筛选，以寻找 Kir4.1 的小分子调节剂。鉴定出的最有效抑制剂是 2-（2-溴-4-异丙基苯氧基）- N-（2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基）乙酰胺（VU0134992）。在全细胞贴片钳电生理学实验中，VU0134992 对 Kir4.1 的抑制作用 IC50 值为 0.97 µ M，在 -120 mV 时，它对同源 Kir4.1 的选择性是 Kir4.1/5.1 并发通道的 9 倍（IC50 = 9 µ M）。在铊（Tl+）通量测定中，VU0134992 对 Kir4.1 的选择性超过 Kir1.1、Kir2.1 和 Kir2.2 的 30 倍；对 Kir2.3、Kir6.2/SUR1 和 Kir7.1 的活性较弱；对 Kir3.1/3.2、Kir3.1/3.4 和 Kir4.2 的活性相当。这种效力和选择性特征优于 Kir4.1 抑制剂阿米替林、去甲替林和氟西汀。药物化学鉴定了 VU0134992 中抑制 Kir4.1 的关键成分。膜片钳电生理学、分子建模和定点突变确定了孔隙衬里谷氨酸 158 和异亮氨酸 159 是阻断通道的关键残基。VU0134992 在大鼠血浆中显示出较大的游离非结合部分（f u）（f u = 0.213）。与已知的 Kir4.1 在肾功能中的作用相一致，大鼠口服 VU0134992 会导致剂量依赖性的利尿、利尿和利尿作用。因此，VU0134992 是第一个体内活性工具化合物，可用于探索 Kir4.1 作为治疗高血压的新型利尿剂靶点的治疗潜力。

  DOI：

  10.1124/mol.118.112359