NNC 55-0396 | 357400-14-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 四氢化萘
• 英文名称: NNC 55-0396
• 英文别名: NNC-55-0396 Free base；[(1S,2S)-2-[2-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)propyl-methylamino]ethyl]-6-fluoro-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-yl] cyclopropanecarboxylate
• CAS: 357400-14-7
• 化学式: C₃₀H₃₈FN₃O₂
• 分子量: 491.649
• InChiKey: VHHVPDKNKPNKHY-JDXGNMNLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  58.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  mibefradil dihydrochloride 在 sodium hydroxide 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 NNC 55-0396
  参考文献：
  名称：

  NNC 55-0396 [(1S,2S)-2-(2-(N-[(3-Benzimidazol-2-yl)propyl]-N-methylamino)ethyl)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphtyl cyclopropanecarboxylate dihydrochloride]: A New Selective Inhibitor of T-Type Calcium Channels

  摘要：

  米贝地尔是一种 Ca2+ 通道拮抗剂，能抑制 T 型和高压激活的 Ca2+ 通道。我们以前的研究表明，米贝地尔对高电压激活通道的阻断是通过细胞内水解产生活性代谢产物来实现的。在本研究中，我们修改了米贝拉地尔的结构，开发出一种不可水解的类似物，即 (1 S , 2 S )-2-(2-( N -[(3- 苯并咪唑-2-基)丙基]- N -甲基氨基)乙基)-6-氟-1、2,3,4- 四氢-1-异丙基-2-萘基环丙烷羧酸二盐酸盐（NNC 55-0396），它对 T 型通道具有选择性抑制作用。在人胚肾 293 细胞中，NNC 55-0396 阻断重组 α1G T 型通道的急性 IC50 为 7 μM，而在 INS-1 细胞中，100 μM 的 NNC 55-0396 对高电压激活通道没有检测到影响。NNC 55-0396 不影响 T 型 Ca2+ 电流的电压依赖性激活，但改变了稳态失活曲线的斜率。膜超极化可部分缓解对 T 型 Ca2+ 电流的阻滞，并在高刺激频率下增强阻滞。将 NNC 55-0396 从记录室中冲洗出来并不能逆转 T 型 Ca2+ 电流的活性，这表明该化合物溶解在质膜中或通过质膜产生作用；然而，在细胞内灌注该化合物并不能阻断 T 型 Ca2+ 电流，这证明该化合物的作用途径不是细胞质。用 NNC 55-0396 与胰岛素分泌细胞系（INS-1）的细胞培养 20 分钟后，质谱分析仪没有检测到导致 L 型 Ca2+ 通道抑制的米贝拉地尔代谢物。我们的结论是，NNC 55-0396 由于其结构的改变，不会产生导致 L 型 Ca2+ 通道抑制的代谢物，从而使其对 T 型 Ca2+ 通道更具选择性。

  DOI：

  10.1124/jpet.103.060814

文献信息

• [EN] TETRAHYDRONAPHTALENE DERIVATIVES AND THEIR USE<br/>[FR] DERIVES DE TETRAHYDRONAPHTALENE ET LEUR UTILISATION
  申请人：UNIV SOUTH ALABAMA

  公开号：WO2001062741A1

  公开（公告）日：2001-08-30

  The present invention relates to tetrahydronaphtalene derivatives, to compositions comprising the compounds and their use in therapy, e.g. in the treatment and/or prevention of type 1 and type 2 diabetes and cardiovascular diseases associated with diabetes. A compound of Formula (I) wherein R1 is H, C¿1-6?-alkyl or phenyl which is optionally substituted with halogen, methoxy or C1-6-alkyl; and R?2-C-R3¿ together forms a C¿3-6?-cycloalkyl group; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明涉及四氢萘衍生物，包括该化合物的组成物和其在治疗中的应用，例如在治疗和/或预防1型和2型糖尿病以及与糖尿病相关的心血管疾病方面。化合物式（I）中，R1为H，C1-6烷基或苯基，可选地被卤素、甲氧基或C1-6烷基取代；R2-C-R3共同形成C3-6环烷基；或其药学上可接受的盐。
• Tetrahydronaphtalene derivatives and their use
  申请人：——

  公开号：US20010041730A1

  公开（公告）日：2001-11-15

  Tetrahydronaphatalene derivatives, and compositions comprising the compounds. The tetrahydronaphatalene derivates are useful in inhibiting a rise in intracellular calcium mediated by an influx through T-type calcium channels, and are thus useful for treatment of, for example, type 1 and type 2 diabetes and cardiovascular diseases associated with diabetes.

  四氢萘衍生物以及包含这些化合物的组合物。四氢萘衍生物可抑制由 T 型钙通道流入介导的细胞内钙升高，因此可用于治疗 1 型和 2 型糖尿病以及与糖尿病相关的心血管疾病等。
• US6410743B2
  申请人：——

  公开号：US6410743B2

  公开（公告）日：2002-06-25
• NNC 55-0396 [(1<i>S</i>,2<i>S</i>)-2-(2-(<i>N</i>-[(3-Benzimidazol-2-yl)propyl]-<i>N</i>-methylamino)ethyl)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphtyl cyclopropanecarboxylate dihydrochloride]: A New Selective Inhibitor of T-Type Calcium Channels
  作者：Luping Huang、Brian M. Keyser、Tina M. Tagmose、J. Bondo Hansen、James T. Taylor、Hean Zhuang、Min Zhang、David S. Ragsdale、Ming Li

  DOI：10.1124/jpet.103.060814

  日期：2004.4

  Mibefradil is a Ca2+ channel antagonist that inhibits both T-type and high-voltage-activated Ca2+ channels. We previously showed that block of high-voltage-activated channels by mibefradil occurs through the production of an active metabolite by intracellular hydrolysis. In the present study, we modified the structure of mibefradil to develop a nonhydrolyzable analog, (1 S , 2 S )-2-(2-( N -[(3-benzimidazol-2-yl)propyl]- N -methylamino)ethyl)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphtyl cyclopropanecarboxylate dihydrochloride (NNC 55-0396), that exerts a selective inhibitory effect on T-type channels. The acute IC50 of NNC 55-0396 to block recombinant α1G T-type channels in human embryonic kidney 293 cells was ∼7 μM, whereas 100 μM NNC 55-0396 had no detectable effect on high-voltage-activated channels in INS-1 cells. NNC 55-0396 did not affect the voltage-dependent activation of T-type Ca2+ currents but changed the slope of the steady-state inactivation curve. Block of T-type Ca2+ current was partially relieved by membrane hyperpolarization and enhanced at a high-stimulus frequency. Washing NNC 55-0396 out of the recording chamber did not reverse the T-type Ca2+ current activity, suggesting that the compound dissolves in or passes through the plasma membrane to exert its effect; however, intracellular perfusion of the compound did not block T-type Ca2+ currents, arguing against a cytoplasmic route of action. After incubating cells from an insulin-secreting cell line (INS-1) with NNC 55-0396 for 20 min, mass spectrometry did not detect the mibefradil metabolite that causes L-type Ca2+ channel inhibition. We conclude that NNC 55-0396, by virtue of its modified structure, does not produce the metabolite that causes inhibition of L-type Ca2+ channels, thus rendering it more selective to T-type Ca2+ channels.

  米贝地尔是一种 Ca2+ 通道拮抗剂，能抑制 T 型和高压激活的 Ca2+ 通道。我们以前的研究表明，米贝地尔对高电压激活通道的阻断是通过细胞内水解产生活性代谢产物来实现的。在本研究中，我们修改了米贝拉地尔的结构，开发出一种不可水解的类似物，即 (1 S , 2 S )-2-(2-( N -[(3- 苯并咪唑-2-基)丙基]- N -甲基氨基)乙基)-6-氟-1、2,3,4- 四氢-1-异丙基-2-萘基环丙烷羧酸二盐酸盐（NNC 55-0396），它对 T 型通道具有选择性抑制作用。在人胚肾 293 细胞中，NNC 55-0396 阻断重组 α1G T 型通道的急性 IC50 为 7 μM，而在 INS-1 细胞中，100 μM 的 NNC 55-0396 对高电压激活通道没有检测到影响。NNC 55-0396 不影响 T 型 Ca2+ 电流的电压依赖性激活，但改变了稳态失活曲线的斜率。膜超极化可部分缓解对 T 型 Ca2+ 电流的阻滞，并在高刺激频率下增强阻滞。将 NNC 55-0396 从记录室中冲洗出来并不能逆转 T 型 Ca2+ 电流的活性，这表明该化合物溶解在质膜中或通过质膜产生作用；然而，在细胞内灌注该化合物并不能阻断 T 型 Ca2+ 电流，这证明该化合物的作用途径不是细胞质。用 NNC 55-0396 与胰岛素分泌细胞系（INS-1）的细胞培养 20 分钟后，质谱分析仪没有检测到导致 L 型 Ca2+ 通道抑制的米贝拉地尔代谢物。我们的结论是，NNC 55-0396 由于其结构的改变，不会产生导致 L 型 Ca2+ 通道抑制的代谢物，从而使其对 T 型 Ca2+ 通道更具选择性。