tert-butyl 5-(6-nitro-3-pyridyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate | 1331847-50-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: tert-butyl 5-(6-nitro-3-pyridyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
• 英文别名: 5-(6-nitropyridin-3-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid tert-butyl ester；Tert-butyl 5-(6-nitropyridin-3-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
• CAS: 1331847-50-7
• 化学式: C₁₅H₂₀N₄O₄
• 分子量: 320.348
• InChiKey: RKWHXYAMXGVBMO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  496.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.314±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  91.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 5-(6-nitro-3-pyridyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 20.0 ℃ 、103.42 kPa 条件下， 生成 tert-butyl 5-(6-aminopyridin-3-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  新型 CDK4 偏向抑制剂 TQB3616 的发现和临床前评估

  摘要：

  在批准用于转移性乳腺癌的小分子CDK4/6抑制剂（palbociclib、ribociclib和abemaciclib）中，abemaciclib在临床上的不良反应更容易耐受。这归因于 CDK4 相对于 CDK6 的优先抑制。在寻找有偏见的 CDK4 抑制剂时，我们发现了一系列嘧啶-吲唑抑制剂。 SAR 研究使我们发现 TQB3616 作为首选 CDK4 抑制剂。当与 FDA 批准的 palbociclib 和 abemaciclib 进行并行测试时，TQB3616 表现出酶促和细胞增殖抑制效力的改善。 TQB3616 在多个物种中也具有良好的 PK 特性。这些差异化的特性以及出色的 GLP 安全性保证了 TQB3616 进入临床。 TQB3616于2019年进入临床开发，目前正在进行III期临床试验（NCT05375461、NCT05365178）。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2024.129769
• 作为产物：
  描述：

  (1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯 、 5-溴-2-硝基吡啶 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以57%的产率得到tert-butyl 5-(6-nitro-3-pyridyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CDK4/6
  [FR] COMPOSÉS DE LA PYRROLOPYRIMIDINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DES CDK4/6

  摘要：

  本发明涉及一种新型吡咯吡嘧啶化合物，其化学式为（I），其中R1、R2Y、R4、R8-R11、A和L的定义如下，以及其盐，包括其药用可接受盐。本发明的化合物是CDK4/6抑制剂，可用于治疗由CDK4/6介导的疾病和紊乱，如癌症，包括袍细胞淋巴瘤、脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤、鳞状细胞食管癌和乳腺癌。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。此外，本发明还涉及通过使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来抑制CDK4/6活性和治疗相关疾病的方法。

  公开号：

  WO2011101409A1

文献信息

• PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CDK4/6
  申请人：Brain Christopher Thomas

  公开号：US20130150342A1

  公开（公告）日：2013-06-13

  The invention is directed to novel pyrrolopyrimidine compounds of formula (I) wherein R 1 , R 2Y , R 4 , R 8 -R 11 , A and L are defined herein and to salts, including pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of the present invention are CDK4/6 inhibitors and could be useful in the treatment of diseases and disorders mediated by CDK4/6, such as cancer, including mantle cell lymphoma, liposarcoma, non small cell lung cancer, melanoma, squamous cell esophageal cancer and breast cancer. The invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting CDK4/6 activity and to the treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及公式（I）的新型吡咯并嘧啶化合物，其中R1，R2Y，R4，R8-R11，A和L在此处定义，并且包括其盐，包括医药上可接受的盐。本发明的化合物是CDK4/6抑制剂，可用于治疗由CDK4/6介导的疾病和障碍，如癌症，包括曼托细胞淋巴瘤，脂肪肉瘤，非小细胞肺癌，黑色素瘤，鳞状细胞食管癌和乳腺癌。本发明还涉及包含本发明化合物的制药组合物。本发明还涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的制药组合物来抑制CDK4/6活性和治疗与之相关的障碍的方法。
• US8957074B2
  申请人：——

  公开号：US8957074B2

  公开（公告）日：2015-02-17
• US9309252B2
  申请人：——

  公开号：US9309252B2

  公开（公告）日：2016-04-12
• [EN] PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CDK4/6<br/>[FR] COMPOSÉS DE LA PYRROLOPYRIMIDINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DES CDK4/6
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2011101409A1

  公开（公告）日：2011-08-25

  The invention is directed to novel pyrrolopyrimidine compounds of formula (I) wherein R1, R2Y, R4, R8- R11, A and L are defined herein and to salts, including pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of the present invention are CDK4/6 inhibitors and could be useful in the treatment of diseases and disorders mediated by CDK4/6, such as cancer, including mantle cell lymphoma, liposarcoma, non small cell lung cancer, melanoma, squamous cell esophageal cancer and breast cancer. The invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting CDK4/6 activity and to the treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及一种新型吡咯吡嘧啶化合物，其化学式为（I），其中R1、R2Y、R4、R8-R11、A和L的定义如下，以及其盐，包括其药用可接受盐。本发明的化合物是CDK4/6抑制剂，可用于治疗由CDK4/6介导的疾病和紊乱，如癌症，包括袍细胞淋巴瘤、脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤、鳞状细胞食管癌和乳腺癌。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。此外，本发明还涉及通过使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来抑制CDK4/6活性和治疗相关疾病的方法。
• Discovery and preclinical evaluations of TQB3616, a novel CDK4-biased inhibitor
  作者：Zhaobing Xu、Yingchun Liu、Baohui Song、Bingjie Ren、Xiongbin Xu、Ruibin Lin、Xiaoyu Zhu、Chen Chen、Shuqun Yang、Yusong Zhu、Wen Jiang、Wei Li、Yuanfeng Xia、Lihong Hu、Shuhui Chen、Chi-chung Chan、Jian Li、Xiquan Zhang、Ling Yang、Xin Tian、Charles Z. Ding

  DOI：10.1016/j.bmcl.2024.129769

  日期：2024.4

  CDK4/6 inhibitors (palbociclib, ribociclib, and abemaciclib) approved for metastatic breast cancers, abemaciclib has a more tolerable adverse effects in clinic. This is attributable to preferential inhibition of CDK4 over CDK6. In our search for a biased CDK4 inhibitor, we discovered a series of pyrimidine-indazole inhibitors. SAR studies led us to TQB3616 as a preferential CDK4 inhibitor. TQB3616 exhibited

  在批准用于转移性乳腺癌的小分子CDK4/6抑制剂（palbociclib、ribociclib和abemaciclib）中，abemaciclib在临床上的不良反应更容易耐受。这归因于 CDK4 相对于 CDK6 的优先抑制。在寻找有偏见的 CDK4 抑制剂时，我们发现了一系列嘧啶-吲唑抑制剂。 SAR 研究使我们发现 TQB3616 作为首选 CDK4 抑制剂。当与 FDA 批准的 palbociclib 和 abemaciclib 进行并行测试时，TQB3616 表现出酶促和细胞增殖抑制效力的改善。 TQB3616 在多个物种中也具有良好的 PK 特性。这些差异化的特性以及出色的 GLP 安全性保证了 TQB3616 进入临床。 TQB3616于2019年进入临床开发，目前正在进行III期临床试验（NCT05375461、NCT05365178）。