(S)-tert-butyl 4-((R)-1,1-dimethylethylsulfinamido)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate | 1801766-69-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (S)-tert-butyl 4-((R)-1,1-dimethylethylsulfinamido)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate
• 英文别名: (S)-tert-butyl 4-((R)-1,1-dimethylethylsulfinamino)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate；Tert-butyl (4S)-4-[[(R)-tert-butylsulfinyl]amino]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate
• CAS: 1801766-69-7
• 化学式: C₁₇H₃₂N₂O₄S
• 分子量: 360.518
• InChiKey: ZQXKHNNBAHWDEH-YEBMWUKDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.94
• 拓扑面积：
  87.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-tert-butyl 4-((R)-1,1-dimethylethylsulfinamido)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 (S)-2-oxa-8-azaspiro-[4,5]-decan-4-amine dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  熔融双环别构SHP2抑制剂的优化。

  摘要：

  SHP2是一种有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径中的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，控制细胞的生长，分化和致癌性转化。SHP2还参与控制免疫监视的程序性细胞死亡途径（PD-1 / PD-L1）。SHP2的小分子抑制作用已得到广泛研究，包括我们先前描述的SHP099（2）的报告，该SHP099与隧道状变构结合位点结合。为了扩展我们对SHP2的变构抑制的方法，我们进行了其他命中发现，评估和基于结构的支架变形。这些研究在两篇论文的第一篇中进行了报道，从而鉴定出了多个5,6-融合的双环支架，它们与2结合在同一个变构通道上。我们证明了隧道药效团允许的结构多样性，并最终鉴定了可调节体内MAPK信号传导的吡唑并吡喃二酮（例如SHP389，1）。这些研究还为进一步的支架变形和优化提供了基础，在以下手稿中进行了详细介绍。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01725
• 作为产物：
  描述：

  4-(1,2-dihydroxyethyl)-1-hydroxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester 在 titanium(IV) tetraethanolate 、 锂硼氢 、 sodium hydride 、 戴斯-马丁氧化剂 、 对甲苯磺酰氯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 (S)-tert-butyl 4-((R)-1,1-dimethylethylsulfinamido)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  熔融双环别构SHP2抑制剂的优化。

  摘要：

  SHP2是一种有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径中的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，控制细胞的生长，分化和致癌性转化。SHP2还参与控制免疫监视的程序性细胞死亡途径（PD-1 / PD-L1）。SHP2的小分子抑制作用已得到广泛研究，包括我们先前描述的SHP099（2）的报告，该SHP099与隧道状变构结合位点结合。为了扩展我们对SHP2的变构抑制的方法，我们进行了其他命中发现，评估和基于结构的支架变形。这些研究在两篇论文的第一篇中进行了报道，从而鉴定出了多个5,6-融合的双环支架，它们与2结合在同一个变构通道上。我们证明了隧道药效团允许的结构多样性，并最终鉴定了可调节体内MAPK信号传导的吡唑并吡喃二酮（例如SHP389，1）。这些研究还为进一步的支架变形和优化提供了基础，在以下手稿中进行了详细介绍。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01725

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS POUR INHIBER L'ACTIVITÉ DE SHP2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203404A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  The present invention relates to compounds of formula I. The compounds are inhibitors of the Src Homolgy-2 phosphatase (SHP2) and thus useful in the treatment of Noonan Syndrome, Leopard Syndrome and cancer.

  本发明涉及式I的化合物。这些化合物是Src同源-2磷酸酶（SHP2）的抑制剂，因此在努南综合征、豹纹综合征和癌症的治疗中有用。
• [EN] NOVEL HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS SHP2 INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS HÉTÉROCYCLIQUES UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE SHP2
  申请人：JACOBIO PHARMACEUTICALS CO LTD

  公开号：WO2017211303A1

  公开（公告）日：2017-12-14

  Provided are certain pyrazine derivatives (I) as SHP2 inhibitors which is shown as formula (I), their synthesis and their use for treating a SHP2 mediated disorder. More particularly, provided are fused heterocyclic derivatives useful as inhibitors of SHP2, methods for producing such compounds and methods for treating a SHP2-mediated disorder.

  提供了某些吡嗪衍生物（I）作为SHP2抑制剂，其化学式如下（I），以及它们的合成和用于治疗SHP2介导的疾病。更具体地，提供了有用作为SHP2抑制剂的融合杂环衍生物，生产这类化合物的方法以及治疗SHP2介导的疾病的方法。
• Identification of TNO155, an Allosteric SHP2 Inhibitor for the Treatment of Cancer
  作者：Matthew J. LaMarche、Michael Acker、Andreea Argintaru、Daniel Bauer、Julie Boisclair、Homan Chan、Christine Hiu-Tung Chen、Ying-Nan Chen、Zhouliang Chen、Zhan Deng、Michael Dore、David Dunstan、Jianmei Fan、Peter Fekkes、Brant Firestone、Michelle Fodor、Jorge Garcia-Fortanet、Pascal D. Fortin、Cary Fridrich、John Giraldes、Meir Glick、Denise Grunenfelder、Huia-Xiang Hao、Martin Hentemann、Samuel Ho、Andriana Jouk、Zhao B. Kang、Rajesh Karki、Mitsunori Kato、Nick Keen、Robert Koenig、Laura R. LaBonte、Jay Larrow、Gang Liu、Shumei Liu、Dyuti Majumdar、Simon Mathieu、Matthew J. Meyer、Morvarid Mohseni、Rukundo Ntaganda、Mark Palermo、Lawrence Perez、Minying Pu、Timothy Ramsey、John Reilly、Patrick Sarver、William R. Sellers、Martin Sendzik、Michael D. Shultz、Joanna Slisz、Kelly Slocum、Troy Smith、Stanley Spence、Travis Stams、Christopher Straub、Victoriano Tamez、Bakary-Barry Toure、Christopher Towler、Ping Wang、Hongyun Wang、Sarah L. Williams、Fan Yang、Bing Yu、Ji-Hu Zhang、Suzanne Zhu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01170

  日期：2020.11.25

  identified multiple allosteric binding modes of inhibition and optimized numerous chemical scaffolds in parallel. In this drug annotation report, we detail the identification and optimization of the pyrazine class of allosteric SHP2 inhibitors. Structure and property based drug design enabled the identification of protein–ligand interactions, potent cellular inhibition, control of physicochemical, pharmaceutical

  SHP2是由PTPN11编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶基因并通过MAPK信号通路参与细胞生长和分化。SHP2在程序性细胞死亡途径（PD-1 / PD-L1）中也起着重要作用。作为癌蛋白以及潜在的免疫调节剂，控制SHP2活性具有很高的治疗意义。作为针对SHP2的全面计划的一部分，我们鉴定了多种抑制变构结合的方式，并并行优化了许多化学支架。在此药物注释报告中，我们详细介绍了变构SHP2抑制剂吡嗪类的鉴定和优化。基于结构和特性的药物设计使蛋白质-配体相互作用，有效的细胞抑制，理化，药物和选择性特性的控制以及体内的有效作用得以鉴定抗肿瘤活性。这些研究最终发现了TNO155，（3 S，4 S）-8-（6-氨基-5-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）硫代吡嗪-2-基）-3 -methyl-2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-4-amine（1），一种有效的，选择性的，口服有效的，一
• [EN] N-AZASPIROCYCLOALKANE SUBSTITUTED N-HETEROARYL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2<br/>[FR] COMPOSÉS N-HÉTÉROARYLE SUBSTITUÉS PAR UN N-AZASPIROCYCLOALCANE ET COMPOSITIONS POUR INHIBER L'ACTIVITÉ DE SHP2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2015107495A1

  公开（公告）日：2015-07-23

  The present invention relates to compounds of formula I: in which p, q, Y1, Y2, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R7 and R8 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of SHP2. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions in the management of diseases or disorders associated with the aberrant activity of SHP2.

  本发明涉及式I的化合物：其中p、q、Y1、Y2、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7和R8在发明摘要中有定义；能够抑制SHP2活性。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括这种化合物的药物制剂以及在管理与SHP2异常活性相关的疾病或疾病中使用这种化合物和组合物的方法。
• N-AZASPIROCYCLOALKANE SUBSTITUTED N-HETEROARYL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2
  申请人：Chen Christine Hiu-Tung

  公开号：US20170015680A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  The present invention relates to compounds of formula I: in which p, q, Y 1 , Y 2 , R 1 , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4a , R 4b , R 5a , R 5b , R 7 and R 8 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of SHP2. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds and compositions in the management of diseases or disorders associated with the aberrant activity of SHP2.

  本发明涉及以下式I的化合物： 其中p、q、Y1、Y2、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7和R8在本发明概要中有定义；能够抑制SHP2活性。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括含有这些化合物的药物制剂以及在管理与SHP2异常活性相关的疾病或疾病的方法中使用这些化合物和组合物。