6-[(3R,9aS)-8-{[2-(1H-tetrazol-1-yl)pyrimidin-5-yl]acetyl}octahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-yl]-3,4-dihydro-1H-isochromen-1-one | 1443736-44-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡喃
• 英文名称: 6-[(3R,9aS)-8-{[2-(1H-tetrazol-1-yl)pyrimidin-5-yl]acetyl}octahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-yl]-3,4-dihydro-1H-isochromen-1-one
• 英文别名: 6-[(3R,9aS)-8-[2-[2-(tetrazol-1-yl)pyrimidin-5-yl]acetyl]-3,4,6,7,9,9a-hexahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-yl]-3,4-dihydroisochromen-1-one
• CAS: 1443736-44-4
• 化学式: C₂₃H₂₄N₈O₄
• 分子量: 476.495
• InChiKey: RWFVBKWXMLSLID-ICSRJNTNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-溴-3,4-二氢异色烯-1-酮 在 盐酸 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 氰基亚甲基三正丁基膦 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 苯 为溶剂， 反应 49.0h， 生成 6-[(3R,9aS)-8-{[2-(1H-tetrazol-1-yl)pyrimidin-5-yl]acetyl}octahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-3-yl]-3,4-dihydro-1H-isochromen-1-one
  参考文献：
  名称：

  基于八氢吡嗪并[2,1-c] [1,4]恶嗪支架发现了一种具有改善的药代动力学特性的有效的选择性ROMK抑制剂。

  摘要：

  发现小分子酰基哌嗪ROMK抑制剂后，鉴定了酰基八氢吡嗪并[2,1-c] [1,4]恶嗪系列。该系列显示出改进的ROMK / hERG选择性，因此，所得的ROMK抑制剂在体内心血管狗模型中不会引起QTc延长。在该系列中的进一步努力导致发现了具有改善的药代动力学特征的类似物。与以前的潜在客户相比，该新系列还保留了相当的ROMK效能。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2016.10.064

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF THE RENAL OUTER MEDULLARY POTASSIUM CHANNEL<br/>[FR] INHIBITEURS DU CANAL À POTASSIUM DE LA MEDULLA EXTERNE DU REIN
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2013090271A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The present invention provides compounds of Formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof, which are inhibitors of the ROMK (Kir1.1) channel. The compounds act as diuretics and natriuretics and are valuable pharmaceutically active compounds for the therapy and prophylaxis of medical conditions including cardiovascular diseases such as hypertension and conditions resulting from excessive salt and water retention.

  本发明提供了式（I）的化合物及其药用可接受的盐，这些化合物是ROMK（Kir1.1）通道的抑制剂。这些化合物作为利尿剂和钠利尿剂，并且是治疗和预防包括高血压在内的心血管疾病以及由过多盐分和水潴留导致的疾病的有价值的药用活性化合物。
• INHIBITORS OF THE RENAL OUTER MEDULLARY POTASSIUM CHANNEL
  申请人：MERCK SHARP & DOHME CORP.

  公开号：US20140336177A1

  公开（公告）日：2014-11-13

  The present invention provides compounds of Formula I and the pharmaceutically acceptable salts thereof, which are inhibitors of the ROMK (Kir1.1) channel. The compounds act as diuretics and natriuretics and are valuable pharmaceutically active compounds for the therapy and prophylaxis of medical conditions including cardiovascular diseases such as hypertension and conditions resulting from excessive salt and water retention.

  本发明提供了I式化合物及其药学上可接受的盐，其是ROMK（Kir1.1）通道的抑制剂。这些化合物作为利尿剂和钠利尿剂，是治疗和预防包括高血压和由过度盐和水潴留引起的疾病等医学状况的有价值的药学活性化合物。
• US9206199B2
  申请人：——

  公开号：US9206199B2

  公开（公告）日：2015-12-08
• Discovery of a potent and selective ROMK inhibitor with improved pharmacokinetic properties based on an octahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazine scaffold
  作者：Yuping Zhu、Reynalda K. de Jesus、Haifeng Tang、Shawn P. Walsh、Jinlong Jiang、Xin Gu、Nardos Teumelsan、Aurash Shahripour、Barbara Pio、Fa-Xiang Ding、Sookhee Ha、Birgit T. Priest、Andrew M. Swensen、Magdalena Alonso-Galicia、John P. Felix、Richard M. Brochu、Timothy Bailey、Brande Thomas-Fowlkes、Xiaoyan Zhou、Lee-Yuh Pai、Caryn Hampton、Melba Hernandez、Karen Owens、Juliann Ehrhart、Sophie Roy、Gregory J. Kaczorowski、Lihu Yang、Emma R. Parmee、Kathleen Sullivan、Maria L. Garcia、Alexander Pasternak

  DOI：10.1016/j.bmcl.2016.10.064

  日期：2016.12

  Following the discovery of small molecule acyl piperazine ROMK inhibitors, the acyl octahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazine series was identified. This series displays improved ROMK/hERG selectivity, and as a consequence, the resulting ROMK inhibitors do not evoke QTc prolongation in an in vivo cardiovascular dog model. Further efforts in this series led to the discovery of analogs with improved pharmacokinetic

  发现小分子酰基哌嗪ROMK抑制剂后，鉴定了酰基八氢吡嗪并[2,1-c] [1,4]恶嗪系列。该系列显示出改进的ROMK / hERG选择性，因此，所得的ROMK抑制剂在体内心血管狗模型中不会引起QTc延长。在该系列中的进一步努力导致发现了具有改善的药代动力学特征的类似物。与以前的潜在客户相比，该新系列还保留了相当的ROMK效能。