4-(4-(((6-methoxy-2-(2-methoxyimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzofuran-4-yl)oxy)methyl)-5-methylthiazol-2-yl)morpholine | 1478712-37-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并呋喃
• 英文名称: 4-(4-(((6-methoxy-2-(2-methoxyimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzofuran-4-yl)oxy)methyl)-5-methylthiazol-2-yl)morpholine
• 英文别名: BMS-986120；Bms-986120；4-[4-[[6-methoxy-2-(2-methoxyimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)-1-benzofuran-4-yl]oxymethyl]-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl]morpholine
• CAS: 1478712-37-6
• 化学式: C₂₃H₂₃N₅O₅S₂
• 分子量: 513.598
• InChiKey: MINMDCMSHDBHKG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.57±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  153
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-(4-(benzyloxy)-6-methoxybenzofuran-2-yl)-2-methoxyimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole 在 五甲基苯 、 三氯化硼 、 potassium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 4-(4-(((6-methoxy-2-(2-methoxyimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-yl)benzofuran-4-yl)oxy)methyl)-5-methylthiazol-2-yl)morpholine
  参考文献：
  名称：

  基于 quinazolin-4(3H)-one 支架的新型强效蛋白酶激活受体 4 (PAR4) 拮抗剂的合成与评价

  摘要：

  蛋白酶激活受体 4 (PAR4) 是抗血小板治疗的重要靶点，可降低中风心脏病发作和血栓并发症的风险。PAR4 拮抗剂通过作用于血小板聚集的晚期扩散阶段，可以防止有害和稳定的血栓生长，同时保留初始血栓形成，并可能为其他抗血小板药物提供更安全的替代品。迄今为止，只有两种 PAR4 拮抗剂BMS-986120和BMS-986141已进入血栓形成的临床试验。因此，非常需要开发具有新化学型的强效和选择性PAR4拮抗剂。在本研究中，我们探讨了 quinazolin-4(3 H)-基于 PAR4 的拮抗剂，从其 IDT 类似物开始。通过反复的结构优化，我们开发了一系列对人血小板具有纳摩尔效力的高选择性 PAR4 拮抗剂。其中，13和30g具有 8-苯并[ d ]噻唑-2-基-取代的 quinazolin-4(3 H )-one 结构，显示出最佳活性（h. PAR4-AP PRP IC 50  = 19.6

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113764

文献信息

• [EN] IMIDAZOTHIADIAZOLE AND IMIDAZOPYRAZINE DERIVATIVES AS PROTEASE ACTIVATED RECEPTOR 4 (PAR4) INHIBITORS FOR TREATING PLATELET AGGREGATION<br/>[FR] DÉRIVÉS D'IMIDAZOTHIADIAZOLE ET D'IMIDAZOPYRAZINE UTILISÉS COMME INHIBITEURS DU RÉCEPTEUR 4 ACTIVÉ PAR UNE PROTÉASE (PAR4) POUR LE TRAITEMENT DE L'AGRÉGATION PLAQUETTAIRE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2013163279A1

  公开（公告）日：2013-10-31

  The present invention provides thiazole compounds of Formula I wherein W, Y, R0, R2, R4, R5, R6, R7, X1, X2, X3 and X4 are as defined herein, or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt, prodrug ester or solvate form thereof, wherein all of the variables are as defined herein. These compounds are inhibitors of platelet aggregation and thus can be used as medicaments for treating or preventing thromboembolic disorders.

  本发明提供了式I的噻唑化合物，其中W、Y、R0、R2、R4、R5、R6、R7、X1、X2、X3和X4如本文所定义，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或溶剂化合物形式，其中所有变量均如本文所定义。这些化合物是血小板聚集抑制剂，因此可用作治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物。
• Synthesis and biological evaluation of BMS-986120 and its deuterated derivatives as PAR4 antagonists
  作者：Panpan Chen、Shenhong Ren、Hangyu Song、Cai Chen、Fangjun Chen、Qinglong Xu、Yi Kong、Hongbin Sun

  DOI：10.1016/j.bmc.2018.11.024

  日期：2019.1

  BMS-986120 is a PAR4 antagonist that is being investigated as an antiplatelet agent in phase I clinical trial. An improved synthesis of BMS-986120 has been developed. Based on the novel synthetic approach to BMS-986120, a series of deuterated derivatives of BMS-986120 have been synthesized and biologically evaluated to search for more potent antiplatelet agents. The in vitro antiplatelet assay by turbidimetry

  BMS-986120是一种PAR4拮抗剂，正在I期临床试验中作为抗血小板药进行研究。已经开发了BMS-986120的改进的合成。基于该新的合成方法来BMS-986120，一系列的氘化的衍生物的BMS-986120已被合成和生物学评价，以寻找更多的有效的抗血小板剂。通过比浊法进行的体外抗血小板测定表明，与具有IC 50的BMS-986120相比，PC-2和PC-6的IC 50值分别为6.30 nM和6.97 nM。为7.80 nM。体外代谢稳定性研究的结果表明，与BMS-986120相比，所有氘代化合物具有相似的半衰期（T 1/2）和固有清除率（Clint）。值得进一步研究BMS-986120的代谢状况。
• 一种化合物的制备方法
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN107602589A

  公开（公告）日：2018-01-19

  本发明公开了蛋白酶活化受体4(PAR4)抑制剂BMS‑986120的一种新型制备方法。以市场上常见且价格低廉的间苯三酚为原料，通过Vilsmeier‑Haack反应、MOM保护羟基、脱MOM保护、Mitsunobu反应等14步反应，其中前5步反应大大简化了原有工艺；反应条件温和，适合工业化生产；第8步使用耐压式反应管作为反应容器，避免了因实验仪器受限而无法放大生产的问题，该方法与文献报道方法相比，操作更简便，收率和生产成本方面都具有明显的优势。
• IMIDAZOTHIADIAZOLE AND IMIDAZOPYRAZINE DERIVATIVES AS PROTEASE ACTIVATED RECEPTOR 4 (PAR4) INHIBITORS FOR TREATING PLATELET AGGREGATION
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US20150094297A1

  公开（公告）日：2015-04-02

  The present invention provides thiazole compounds of Formula I wherein W, Y, R 0 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are as defined herein, or a stereoisomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt, prodrug ester or solvate form thereof, wherein all of the variables are as defined herein. These compounds are inhibitors of platelet aggregation and thus can be used as medicaments for treating or preventing thromboembolic disorders.

  本发明提供了式I的噻唑化合物，其中W、Y、R0、R2、R4、R5、R6、R7、X1、X2、X3和X4如本文所定义，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药酯或其溶剂化合物形式，其中所有变量均如本文所定义。这些化合物是血小板聚集抑制剂，因此可用作治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物。
• Discovery of Two Novel Antiplatelet Clinical Candidates (BMS-986120 and BMS-986141) That Antagonize Protease-Activated Receptor 4
  作者：E. Scott Priestley、Jacques Banville、Daniel Deon、Laurence Dubé、Marc Gagnon、Julia Guy、Philippe Lapointe、Jean-François Lavallée、Alain Martel、Serge Plamondon、Roger Rémillard、Edward Ruediger、François Tremblay、Shana L. Posy、Victor R. Guarino、Jeremy M. Richter、Jianqing Li、Anuradha Gupta、Muthalagu Vetrichelvan、T. J. Balapragalathan、Arvind Mathur、Ji Hua、Mario Callejo、Jocelyne Guay、Chi Shing Sum、Mary Ellen Cvijic、Carol Watson、Pancras Wong、Jing Yang、Michel Bouvier、David A. Gordon、Ruth R. Wexler、Anne Marinier

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00359

  日期：2022.7.14

  Protease-activated receptor 4 (PAR4) is a G-protein coupled receptor that is expressed on human platelets and activated by the coagulation enzyme thrombin. PAR4 plays a key role in blood coagulation, and its importance in pathological thrombosis has been increasingly recognized in recent years. Herein, we describe the optimization of a series of imidazothiadiazole PAR4 antagonists to a first-in-class

  蛋白酶激活受体 4 (PAR4) 是一种 G 蛋白偶联受体，在人血小板上表达并被凝血酶凝血酶激活。PAR4在凝血中起关键作用，近年来其在病理性血栓形成中的重要性日益得到认可。在此，我们描述了一系列咪唑噻二唑 PAR4 拮抗剂对一流临床候选药物 BMS-986120 ( 43 ) 和备用临床候选药物 BMS-986141 ( 49 ) 的优化。与临床上重要的抗血小板药物氯吡格雷相比，这两种化合物在猴模型中表现出优异的抗血栓形成功效和最小的出血时间延长，并为提高动脉血栓形成治疗的护理标准提供了潜在机会。