tert-butyl 4-[4-(7-carbamoyl-2H-indazol-2-yl)phenyl]piperidine-1-carboxylate | 1196713-97-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: tert-butyl 4-[4-(7-carbamoyl-2H-indazol-2-yl)phenyl]piperidine-1-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl 4-[4-(7-carbamoylindazol-2-yl)phenyl]piperidine-1-carboxylate
• CAS: 1196713-97-9
• 化学式: C₂₄H₂₈N₄O₃
• 分子量: 420.511
• InChiKey: ARESNFFLLLDVND-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.24
• 重原子数：
  31.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  90.45
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-[4-(7-carbamoyl-2H-indazol-2-yl)phenyl]piperidine-1-carboxylate 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 zinc(II) chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 2-[4-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]-4-piperidyl]phenyl]indazole-7-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  一种具有降解Bcr-Abl或PARP的化合物及其制备方法和药学上的应用

  摘要：

  本发明涉及一种通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在Bcr‑Abl或PARP相关疾病如肿瘤中的用途。B‑K(Ia)B‑Cy1‑K(Ib)B‑Cy1‑Cy2‑K(Ic)B‑Cy1‑Cy2‑Cy3‑K(Id)B‑Cy1‑Cy2‑Cy3‑Cy4‑K(Ie)。

  公开号：

  CN113292536A
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-[4-[(E)-(3-methoxycarbonyl-2-nitro-phenyl)methyleneamino]phenyl]piperidine-1-carboxylate 在 sodium azide 、 氨 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 tert-butyl 4-[4-(7-carbamoyl-2H-indazol-2-yl)phenyl]piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  一种具有降解Bcr-Abl或PARP的化合物及其制备方法和药学上的应用

  摘要：

  本发明涉及一种通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在Bcr‑Abl或PARP相关疾病如肿瘤中的用途。B‑K(Ia)B‑Cy1‑K(Ib)B‑Cy1‑Cy2‑K(Ic)B‑Cy1‑Cy2‑Cy3‑K(Id)B‑Cy1‑Cy2‑Cy3‑Cy4‑K(Ie)。

  公开号：

  CN113292536A

文献信息

• Discovery of 2-{4-[(3<i>S</i>)-Piperidin-3-yl]phenyl}-2<i>H</i>-indazole-7-carboxamide (MK-4827): A Novel Oral Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) Inhibitor Efficacious in BRCA-1 and -2 Mutant Tumors
  作者：Philip Jones、Sergio Altamura、Julia Boueres、Federica Ferrigno、Massimiliano Fonsi、Claudia Giomini、Stefania Lamartina、Edith Monteagudo、Jesus M. Ontoria、Maria Vittoria Orsale、Maria Cecilia Palumbi、Silvia Pesci、Giuseppe Roscilli、Rita Scarpelli、Carsten Schultz-Fademrecht、Carlo Toniatti、Michael Rowley

  DOI：10.1021/jm901188v

  日期：2009.11.26

  We disclose the development of a novel series of 2-phenyl-2H-indazole-7-carboxamides as poly(ADPribose)polymerase (PARP) 1 and 2 inhibitors. This series was optimized to improve enzyme and cellular activity, and the resulting PARP inhibitors display antiproliferation activities against BRCA-1 and BRCA-2 deficient cancer cells, with high selectivity over BRCA proficient cells. Extrahepatic oxidation by CYP450 1A1 and 1A2 was identified as a metabolic concern, and strategies to improve pharmacokinetic properties are reported. These efforts culminated in the identification of 2-4-[(3S)-piperidin-3yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide 56 (MK-4827), which displays good pharmacokinetic properties and is currently in phase I clinical trials. This compound displays excellent PARP 1 and 2 inhibition with IC50 = 3.8 and 2.1 nM, respectively, and in a whole cell assay, it inhibited PARP activity with EC50 = 4 nM and inhibited proliferation of cancer cells with mutant BRCA-1 and BRCA-2 with CC50 in the 10-100 nM range. Compound 56 was well tolerated in vivo and demonstrated efficacy as a single agent in a xenograft model of BRCA-1 deficient cancer.