tert-butyl 4-[6-(4-aminophenyl)-4-morpholin-4-yl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate | 1062163-89-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: tert-butyl 4-[6-(4-aminophenyl)-4-morpholin-4-yl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate
• 英文别名: tert-Butyl 4-(6-(4-aminophenyl)-4-morpholino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate；tert-butyl 4-[6-(4-aminophenyl)-4-morpholin-4-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate
• CAS: 1062163-89-6
• 化学式: C₂₅H₃₃N₇O₃
• 分子量: 479.582
• InChiKey: OHKRUKRKVNWNNT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-[6-(4-aminophenyl)-4-morpholin-4-yl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate 、 甲基氨基磺酰氯 在 吡啶 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 tert-butyl 4-(6-(4-(N-methylsulfamoylamino)phenyl)-4-morpholino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  作为雷帕霉素（mTOR）哺乳动物靶标的高效和选择性ATP竞争性抑制剂的4-Morpholino-6-芳基-1 H-吡唑并[3,4- d ]嘧啶的发现：6-芳基取代基的优化

  摘要：

  设计和合成了一系列4-吗啉代-6-芳基-1 H-吡唑并[3,4- d ]嘧啶，它们是雷帕霉素（mTOR）哺乳动物靶标的有效和选择性抑制剂。优化6-芳基取代基导致发现带有6-脲基苯基的抑制剂，这是第一个报道的具有亚纳摩尔抑制浓度的mTOR活性位点抑制剂。本文提供的数据表明，6-芳基脲基苯基取代基可产生有效的mTOR和磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3K-α）混合抑制剂，而6-烷基脲基苯基附肢则具有高度选择性的mTOR抑制剂。6-烷基脲基苯基与1-氨基甲酰基哌啶取代的组合产生具有亚纳摩尔级IC 50的化合物对mTOR的抗性和对PI3K-α的选择性大于1000倍。另外，基于结构的药物设计导致制备了几种6-芳基脲基苯基-1H-吡唑并[3，4- d ]嘧啶，其在芳基脲基部分的4-位被水溶性基团取代。这些化合物将有效的mTOR抑制（IC 50 <1 nM）与细胞增殖试验（IC 50 <1 nM）中前所未有的活性结合在一起。

  DOI：

  10.1021/jm9013828
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-[6-chloro-4-(4-morpholinyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinecarboxylate 、 4-氨基苯硼酸频哪醇酯 在 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 水 为溶剂， 反应 16.0h， 以85%的产率得到tert-butyl 4-[6-(4-aminophenyl)-4-morpholin-4-yl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  雷帕霉素哺乳动物靶标的ATP竞争性抑制剂：高强度和选择性吡唑并嘧啶的设计和合成

  摘要：

  雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶标是生长，存活和代谢的主要调节剂，是经过验证的癌症治疗靶标。雷帕霉素及其类似物（mTOR的变构抑制剂）仅部分抑制一种mTOR蛋白复合物。描述了具有增强抗癌功​​效潜力的ATP竞争性mTOR整体抑制剂。鉴定并完善了导致效价和选择性的结构特征，从而在肿瘤异种移植模型中产生了具有体内功效的化合物。

  DOI：

  10.1021/jm900851f

文献信息

• PYRAZOLOPYRIMIDINE ANALOGS AND THEIR USE AS MTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS
  申请人：Zask Arie

  公开号：US20080234262A1

  公开（公告）日：2008-09-25

  The present invention relates to Pyrazolopyrimidine Analogs, methods of making Pyrazolopyrimidine Analogs, compositions comprising a Pyrazolopyrimidine Analog, and methods for treating mTOR-related disorders comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a Pyrazolopyrimidine Analog. The invention also relates to treating PI3K-related disorders comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a Pyrazolopyrimidine Analog.

  本发明涉及吡唑吡嘧啶类似物，制备吡唑吡嘧啶类似物的方法，包含吡唑吡嘧啶类似物的组合物，以及治疗mTOR相关疾病的方法，包括向需要的受试者施用有效量的吡唑吡嘧啶类似物。该发明还涉及治疗PI3K相关疾病的方法，包括向需要的受试者施用有效量的吡唑吡嘧啶类似物。
• [EN] PYRAZOLOPYRIMIDINE ANALOGS AND THEIR USE AS MTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS<br/>[FR] ANALOGUES DE PYRAZOLOPYRIMIDINE ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASE MTOR ET KINASE PI3
  申请人：WYETH CORP

  公开号：WO2008115974A2

  公开（公告）日：2008-09-25

  [EN] The present invention relates to Pyrazolopyrimidine Analogs, methods of making Pyrazolopyrimidine Analogs, compositions comprising a Pyrazolopyrimidine Analog, and methods for treating mTOR -related disorders comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a Pyrazolopyrimidine Analog. The invention also relates to treating PI3K -related disorders comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a Pyrazolopyrimidine Analog.
  [FR] La présente invention concerne des analogues de pyrazolopyrimidine, des procédés de préparation d'analogues de pyrazolopyrimidine et des compositions comprenant un analogue de pyrazolopyrimidine et des procédés de traitement de troubles liés au mTOR comprenant l'administration à un sujet qui en a besoin d'une quantité efficace d'un analogue de pyrazolopyrimidine. L'invention concerne également le traitement de troubles liés au PI3K comprenant l'administration à un sujet qui en a besoin d'une quantité efficace d'un analogue de pyrazolopyrimidine.
• Discovery of 4-Morpholino-6-aryl-1<i>H</i>-pyrazolo[3,4-<i>d</i>]pyrimidines as Highly Potent and Selective ATP-Competitive Inhibitors of the Mammalian Target of Rapamycin (mTOR): Optimization of the 6-Aryl Substituent
  作者：Jeroen C. Verheijen、David J. Richard、Kevin Curran、Joshua Kaplan、Mark Lefever、Pawel Nowak、David J. Malwitz、Natasja Brooijmans、Lourdes Toral-Barza、Wei-Guo Zhang、Judy Lucas、Irwin Hollander、Semiramis Ayral-Kaloustian、Tarek S. Mansour、Ker Yu、Arie Zask

  DOI：10.1021/jm9013828

  日期：2009.12.24

  6-alkylureidophenyl groups with 1-carbamoylpiperidine substitution resulted in compounds with subnanomolar IC50 against mTOR and greater than 1000-fold selectivity over PI3K-α. In addition, structure based drug design resulted in the preparation of several 6-arylureidophenyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines, substituted in the 4-position of the arylureido moiety with water solubilizing groups. These compounds

  设计和合成了一系列4-吗啉代-6-芳基-1 H-吡唑并[3,4- d ]嘧啶，它们是雷帕霉素（mTOR）哺乳动物靶标的有效和选择性抑制剂。优化6-芳基取代基导致发现带有6-脲基苯基的抑制剂，这是第一个报道的具有亚纳摩尔抑制浓度的mTOR活性位点抑制剂。本文提供的数据表明，6-芳基脲基苯基取代基可产生有效的mTOR和磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3K-α）混合抑制剂，而6-烷基脲基苯基附肢则具有高度选择性的mTOR抑制剂。6-烷基脲基苯基与1-氨基甲酰基哌啶取代的组合产生具有亚纳摩尔级IC 50的化合物对mTOR的抗性和对PI3K-α的选择性大于1000倍。另外，基于结构的药物设计导致制备了几种6-芳基脲基苯基-1H-吡唑并[3，4- d ]嘧啶，其在芳基脲基部分的4-位被水溶性基团取代。这些化合物将有效的mTOR抑制（IC 50 <1 nM）与细胞增殖试验（IC 50 <1 nM）中前所未有的活性结合在一起。
• ATP-Competitive Inhibitors of the Mammalian Target of Rapamycin: Design and Synthesis of Highly Potent and Selective Pyrazolopyrimidines
  作者：Arie Zask、Jeroen C. Verheijen、Kevin Curran、Joshua Kaplan、David J. Richard、Pawel Nowak、David J. Malwitz、Natasja Brooijmans、Joel Bard、Kristine Svenson、Judy Lucas、Lourdes Toral-Barza、Wei-Guo Zhang、Irwin Hollander、James J. Gibbons、Robert T. Abraham、Semiramis Ayral-Kaloustian、Tarek S. Mansour、Ker Yu

  DOI：10.1021/jm900851f

  日期：2009.8.27

  The mammalian target of rapamycin (mTOR), a central regulator of growth, survival, and metabolism, is a validated target for cancer therapy. Rapamycin and its analogues, allosteric inhibitors of mTOR, only partially inhibit one mTOR protein complex. ATP-competitive, global inhibitors of mTOR that have the potential for enhanced anticancer efficacy are described. Structural features leading to potency

  雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶标是生长，存活和代谢的主要调节剂，是经过验证的癌症治疗靶标。雷帕霉素及其类似物（mTOR的变构抑制剂）仅部分抑制一种mTOR蛋白复合物。描述了具有增强抗癌功​​效潜力的ATP竞争性mTOR整体抑制剂。鉴定并完善了导致效价和选择性的结构特征，从而在肿瘤异种移植模型中产生了具有体内功效的化合物。