(S)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-((2-((1-piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyridine-4-yl)piperidine-3-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (S)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-((2-((1-piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyridine-4-yl)piperidine-3-carboxamide
• 英文别名: (S)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-(2-((1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyridin-4-yl)piperidine-3-carboxamide；(3S)-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1-[2-[(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)amino]pyridin-4-yl]piperidine-3-carboxamide
• 化学式: C₂₈H₃₇N₇O₃
• 分子量: 519.647
• InChiKey: ABRGHUZQRYFTGF-NRFANRHFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (S)-3-哌啶甲酸乙酯 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 N,N'-羰基二咪唑 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 (S)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-((2-((1-piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)amino)pyridine-4-yl)piperidine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  设计，合成和生物评价2-氨基-4-（1-哌啶）吡啶衍生物作为新型抗克唑替尼耐药ALK / ROS1双重抑制剂

  摘要：

  自从克唑替尼被临床用于治疗非小细胞肺癌以来，ALK和ROS1激酶已成为有希望的治疗靶标。为了探索新的有效抑制剂，在铅化合物A的基础上设计并合成了一系列2-氨基-4-（1-哌啶）吡啶衍生物，这些衍生物在ALK激酶域中稳定了新的DFG移位构象。评估强调，这些新化合物中的大多数也可以有效抑制ROS1激酶，从而成为有前景的针对ROS1和ALK的抑制剂。其中，代表性化合物2e对ALK上瘾的H3122和ROS1上瘾的HCC78细胞系（IC 50 分别为6.27μM和10.71μM）具有很强的抗增殖活性，与克唑替尼相当。而且2e对临床上耐克唑替尼的ALK L1196M表现出令人印象深刻的酶活性，IC 50值为41.3 nM，比克唑替尼的效价高约2倍。2e还显示出在含有ROS1 G2032R的Ba / F3细胞系中强效抑制活性比克唑替尼高约6倍（IC 50：104.7 nM对643.5 nM）。此外，分子

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.06.043

文献信息

• 1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-哌啶甲酰胺衍生物 及其合成方法和应用
  申请人：南方医科大学

  公开号：CN107089968B

  公开（公告）日：2019-06-18

  本发明公开了一种1‑(2‑氨基吡啶‑4‑基)‑3‑哌啶甲酰胺衍生物及其合成方法和应用。该衍生物的结构通式为具有该结构的化合物或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物、互变异构体、立体异构体或前药具有较高的酪氨酸激酶抑制活性，对人乳腺癌细胞以及肺腺癌细胞等具有较强的抑制活性，可用于制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与酪氨酸激酶活性过高相关的疾病的药物。
• Design, synthesis and biological evaluations of 2-amino-4-(1-piperidine) pyridine derivatives as novel anti crizotinib-resistant ALK/ROS1 dual inhibitors
  作者：Siming Liu、Ying Jiang、Ruohong Yan、Zhonghuang Li、Shanhe Wan、Tingting Zhang、Xiaoyun Wu、Ju Hou、Zhengguang Zhu、Yuanxin Tian、Jiajie Zhang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.06.043

  日期：2019.10

  non-small-cell lung cancer clinically. Aiming to explore new potent inhibitors, a series of 2-amino-4-(1-piperidine) pyridine derivatives that stabilized a novel DFG-shifted conformation in the kinase domain of ALK were designed and synthesized on the base of lead compound A. Biological evaluation highlighted that most of these new compounds could also potently inhibit ROS1 kinase, leading to the promising inhibitors

  自从克唑替尼被临床用于治疗非小细胞肺癌以来，ALK和ROS1激酶已成为有希望的治疗靶标。为了探索新的有效抑制剂，在铅化合物A的基础上设计并合成了一系列2-氨基-4-（1-哌啶）吡啶衍生物，这些衍生物在ALK激酶域中稳定了新的DFG移位构象。评估强调，这些新化合物中的大多数也可以有效抑制ROS1激酶，从而成为有前景的针对ROS1和ALK的抑制剂。其中，代表性化合物2e对ALK上瘾的H3122和ROS1上瘾的HCC78细胞系（IC 50 分别为6.27μM和10.71μM）具有很强的抗增殖活性，与克唑替尼相当。而且2e对临床上耐克唑替尼的ALK L1196M表现出令人印象深刻的酶活性，IC 50值为41.3 nM，比克唑替尼的效价高约2倍。2e还显示出在含有ROS1 G2032R的Ba / F3细胞系中强效抑制活性比克唑替尼高约6倍（IC 50：104.7 nM对643.5 nM）。此外，分子