5-(3,4-Dichlorophenyl)-5-[2-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)ethyl]piperidin-2-one | 178309-50-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 5-(3,4-Dichlorophenyl)-5-[2-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)ethyl]piperidin-2-one
• CAS: 178309-50-7
• 化学式: C₂₀H₂₇Cl₂N₃O₂
• 分子量: 412.359
• InChiKey: XTAIOACZZZEMPB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  44.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-甲基苄溴 、 5-(3,4-Dichlorophenyl)-5-[2-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)ethyl]piperidin-2-one 在 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.75h， 以20%的产率得到5-(3,4-Dichlorophenyl)-1-[(3-methylphenyl)methyl]-5-[2-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)ethyl]piperidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  1-烷基-5-（3,4-二氯苯基）-5- [2-[（3-取代）-1-氮杂环丁烷基]乙基] -2-哌啶酮的结构活性关系。1.神经激肽2受体的选择性拮抗剂。

  摘要：

  一类新型神经激肽2（NK2）拮抗剂1-烷基-5-（3,4-二氯苯基）-5- [2-[（3-取代）-1-氮杂环丁烷基]拮抗剂的设计，合成和药理学评估描述了乙基] -2-哌啶酮（5-44）。这些化合物通过将易代谢的N-甲基酰胺功能并入更稳定的六元环内酰胺4中而正式从2衍生而来，从而相对于2（T1 / 2（HLM） 30分钟vs <10分钟2）。通过用简单的3-取代的氮杂环丁烷取代4中发现的4,4-二取代的哌啶官能团，进一步优化了该系列。该系列以1-苄基-5-（3,4-二氯苯基）-5- [2- [3-（4-吗啉基）-1-氮杂环丁烷基]乙基] -2-哌啶酮5为例 相对于4种药物，发现其在兔肺动脉（RPA）分析中对NK2受体具有出色的功能效能（pA2 = 9.3），并具有更高的体外代谢稳定性（T1 / 2（HLM）= 70分钟）。代谢途径鉴定研究结果表明，在这种相对亲脂的铅中，N-苄基氧化是主要途径（log

  DOI：

  10.1021/jm0209331
• 作为产物：
  描述：

  3,4-二氯苯乙腈 在 镍 盐酸 、 氨 、 氢气 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 5-(3,4-Dichlorophenyl)-5-[2-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)ethyl]piperidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  1-烷基-5-（3,4-二氯苯基）-5- [2-[（3-取代）-1-氮杂环丁烷基]乙基] -2-哌啶酮的结构活性关系。1.神经激肽2受体的选择性拮抗剂。

  摘要：

  一类新型神经激肽2（NK2）拮抗剂1-烷基-5-（3,4-二氯苯基）-5- [2-[（3-取代）-1-氮杂环丁烷基]拮抗剂的设计，合成和药理学评估描述了乙基] -2-哌啶酮（5-44）。这些化合物通过将易代谢的N-甲基酰胺功能并入更稳定的六元环内酰胺4中而正式从2衍生而来，从而相对于2（T1 / 2（HLM） 30分钟vs <10分钟2）。通过用简单的3-取代的氮杂环丁烷取代4中发现的4,4-二取代的哌啶官能团，进一步优化了该系列。该系列以1-苄基-5-（3,4-二氯苯基）-5- [2- [3-（4-吗啉基）-1-氮杂环丁烷基]乙基] -2-哌啶酮5为例 相对于4种药物，发现其在兔肺动脉（RPA）分析中对NK2受体具有出色的功能效能（pA2 = 9.3），并具有更高的体外代谢稳定性（T1 / 2（HLM）= 70分钟）。代谢途径鉴定研究结果表明，在这种相对亲脂的铅中，N-苄基氧化是主要途径（log

  DOI：

  10.1021/jm0209331

文献信息

• [EN] (AZETIDIN-1-YLALKYL)LACTAMS AS TACHYKININ ANTAGONISTS<br/>[FR] (AZETIDIN-1-YLALKYL) LACTAMES UTILISES COMME ANTAGONISTES DE LA TACHYKININE
  申请人：PFIZER LIMITED

  公开号：WO1996005193A1

  公开（公告）日：1996-02-22

  (EN) The present invention provides compounds of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R is C3-C7 cycloalkyl, aryl or C1-C6 alkyl, said C1-C6 alkyl being optionally substituted by fluoro, -COOH, -COO(C1-C4 alkyl), C3-C7 cycloalkyl, adamantyl, aryl or het1, and said C3-C7 cycloalkyl being optionally substituted by 1 or 2 substituents each independently selected from C1-C4 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, fluoro, fluoro(C1-C4)alkyl and fluoro(C1-C4)alkoxy; R1 is phenyl, naphthyl, thienyl, benzothienyl or indolyl, each optionally substituted by 1 or 2 substituents each independently selected from C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halo and trifluoromethyl; R2 is -CO2H, -CONR3R4, -CONR5(C3-C7 cycloalkyl), -NR5(C2-C5 alkanoyl), -NR3R4, -NR5CONR5R6, (C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl)R5N-, (C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl)2N-, -NR5COCF3, -NR5SO2CF3, -NR5(SO2C1-C4 alkyl), -NR5SO2NR5R6, -NR5(SO2 aryl), -N(aryl) (SO2C1-C4 alkyl), -OR5, -O(C3-C7 cycloalkyl), -SO2NR5R6, het3 or a group of formulas: (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) or (h); X is C1-C4 alkylene; X1 is a direct link or C1-C6 alkylene; X2 is a direct link, CO, SO2 or NR5CO; and m is 0, 1 or 2; together with intermediates used in the preparation of compositions containing and the use as tachykinin antagonists of such derivatives.(FR) La présente invention concerne des composés de la formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle R est cycloalkyle C3-C7, aryle ou alkyle C1-C6, ledit alkyle C1-C6 étant éventuellement substitué par fluoro, -COOH, -COO(alkyle C1-C4), cycloalkyle C3-C7, adamantyle, aryle ou bien het1, et ledit cycloalkyle C3-C7 étant éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis chacun indépendamment parmi alkyle C1-C4, cycloalkyle C3-C7, alcoxy C1-C4, hydroxy, fluoro, fluoro alkyle (C1-C4) et fluoro alcoxy (C1-C4); R1 est phényle, naphtyle, thiényle, benzothiényle ou indolyle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis chacun indépendamment parmi alkyle C1-C4, alcoxy C1-C4, halo et trifluorométhyle; R2 est -CO2H, -CONR3R4, -CONR5(cycloalkyle C3-C7), -NR5(alcanoyle C2-C5), -NR3R4, -NR5CONR5R6, (cycloalkyle C3-C7-alkyle C1-C4) R5N-, (cycloalkyle C3-C7- alkyle C1-C4)2 N-, -NR5COCS3, -NR5SO2CS3, -NR5(SO2 alkyle C1-C4), -NR5SO2NR5R6, -NR5(SO2 aryl), -N(aryle) (SO2 alkyle S1-C4), -OR5, -O(cycloalkyle C3-C7), -SO2NR5R6, het3 ou bien un groupe de la formule (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) ou bien (h); X est alkylène C1-C4; X1 est une liaison directe ou alkylène C1-C6; X2 est une liaison directe, CO, SO2 ou bien NR5CO; et m vaut 0, 1 ou 2. L'invention concerne également des intermédiaires utilisés dans la préparation de ces dérivés, des compositions les contenant et leur utilisation comme antagonistes de la tachykinine.

  本发明提供公式（I）的化合物及其药学上可接受的盐，其中R为C3-C7环烷基、芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可选地被氟、-COOH、-COO（C1-C4烷基）、C3-C7环烷基、金刚烷基、芳基或het1取代，所述C3-C7环烷基可选地被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氟、氟（C1-C4）烷基和氟（C1-C4）烷氧基; R1为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或吲哚基，每个可选地被1或2个取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和三氟甲基; R2为-CO2H、-CONR3R4、-CONR5（C3-C7环烷基）、-NR5（C2-C5酰基）、-NR3R4、-NR5CONR5R6、（C3-C7环烷基-C1-C4烷基）R5N-、（C3-C7环烷基-C1-C4烷基）2N-、-NR5COCF3、-NR5SO2CF3、-NR5（SO2C1-C4烷基）、-NR5SO2NR5R6、-NR5（SO2芳基）、-N（芳基）（SO2C1-C4烷基）、-OR5、-O（C3-C7环烷基）、-SO2NR5R6、het3或公式组（a）、（b）、（c）、（d）、（e）、（f）、（g）或（h）; X为C1-C4烷基；X1为直接连接或C1-C6烷基；X2为直接连接、CO、SO2或NR5CO; m为0、1或2; 还包括用于制备含有这些衍生物的组合物的中间体以及作为速激肽拮抗剂的使用。
• (AZETIDIN-1-YLALKYL)LACTAMS AS TACHYKININ ANTAGONISTS
  申请人：Pfizer Limited

  公开号：EP0775132B1

  公开（公告）日：2001-03-28
• Structure−Activity Relationships of 1-Alkyl-5-(3,4-dichlorophenyl)- 5-{2-[(3-substituted)-1-azetidinyl]ethyl}-2-piperidones. 1. Selective Antagonists of the Neurokinin-2 Receptor
  作者：A. Roderick MacKenzie、Allan P. Marchington、Donald S. Middleton、Sandra D. Newman、Barry C. Jones

  DOI：10.1021/jm0209331

  日期：2002.11.1

  The design, synthesis, and pharmacological evaluation of a novel class of neurokinin-2 (NK2) antagonists 1-alkyl-5-(3,4-dichlorophenyl)-5-[2-[(3-substituted)-1-azetidinyl]ethyl]-2-piperidones (5-44) are described. These compounds are formally derived from 2 by incorporating the metabolically vulnerable N-methylamide function into a more stable six-membered ring lactam 4, resulting in increased stability

  一类新型神经激肽2（NK2）拮抗剂1-烷基-5-（3,4-二氯苯基）-5- [2-[（3-取代）-1-氮杂环丁烷基]拮抗剂的设计，合成和药理学评估描述了乙基] -2-哌啶酮（5-44）。这些化合物通过将易代谢的N-甲基酰胺功能并入更稳定的六元环内酰胺4中而正式从2衍生而来，从而相对于2（T1 / 2（HLM） 30分钟vs <10分钟2）。通过用简单的3-取代的氮杂环丁烷取代4中发现的4,4-二取代的哌啶官能团，进一步优化了该系列。该系列以1-苄基-5-（3,4-二氯苯基）-5- [2- [3-（4-吗啉基）-1-氮杂环丁烷基]乙基] -2-哌啶酮5为例 相对于4种药物，发现其在兔肺动脉（RPA）分析中对NK2受体具有出色的功能效能（pA2 = 9.3），并具有更高的体外代谢稳定性（T1 / 2（HLM）= 70分钟）。代谢途径鉴定研究结果表明，在这种相对亲脂的铅中，N-苄基氧化是主要途径（log