Synthesis and SAR of Lehualide B: A Marine-Derived Natural Product with Potent Anti-Multiple Myeloma Activity
作者:Valer Jeso、Chunying Yang、Michael D. Cameron、John L. Cleveland、Glenn C. Micalizio
DOI:10.1021/cb300582s
日期:2013.6.21
that resemble verticipyrone (an established complex I inhibitor composed of a γ-pyrone and a simple monounsaturated hydrophobic chain) lack the potent antimyeloma activity of the natural product. Finally, the synthesis and evaluation of a collection of lehualide-inspired analogues led to the elucidation of structure–activity relationships for this rare natural product that established important roles for
我们报告了稀有海洋天然产物 lehualide B 的简明、收敛的实验室合成,结果发现 (1) 该化合物对人类多发性骨髓瘤细胞具有低纳摩尔活性,以及 (2) lehualide B 及其类似物的抗癌作用具有选择性(即,它们对人类乳腺癌细胞的毒性大约低 2-3 个数量级)。合成的 lehualide B 被证明是线粒体电子传递链复合物 I 的有效抑制剂,其效力类似于陆地天然产物 piericidin A1 和鱼藤酮,这一观察结果导致发现 piericidin A1 也具有选择性细胞毒性针对人类多发性骨髓瘤细胞。有趣的是,lehualide B 的合成衍生物类似于维替西吡隆(一种已确定的复合物 I 抑制剂,由 γ-吡喃酮和简单的单不饱和疏水链组成),缺乏天然产物的有效抗骨髓瘤活性。最后,一系列受 lehualide 启发的类似物的合成和评估阐明了这种稀有天然产物的结构-活性关系,确立了取代的