还原氟哌啶醇 | 34104-67-1

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 法医和兽医标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 还原氟哌啶醇
• 英文名称: reduced haloperidol
• 英文别名: 4-(4-chlorophenyl)-1-(4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybutyl)piperidin-4-ol；4-(4-chlorophenyl)-1-[4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybutyl]piperidin-4-ol；haloperidol metabolite II；4-(4-chloro-phenyl)-1-[4-(4-fluoro-phenyl)-4-hydroxy-butyl]-piperidin-4-ol；1-(p-fluorophenyl)-4-[4-(p-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidino]-1-butanol
• CAS: 34104-67-1
• 化学式: C₂₁H₂₅ClFNO₂
• 分子量: 377.886
• InChiKey: WNZBBTJFOIOEMP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  125-127°C
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为10mg/mL
• 碰撞截面：
  195.78 Ų [M+H]+

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  43.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933399090
• 储存条件：
  | 冰箱 |

制备方法与用途

Reduced haloperidol is an active metabolite of haloperidol formed through the reduction of haloperidol by ketone reductase. This metabolite inhibits radioligand binding to sigma-1 and dopamine D2 receptors, and stimulates brain-derived neurotrophic factor (BDNF) secretion from CCF-SSTG1 and U87MG astrocytic glial cells. Additionally, it inhibits the reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin (5-HT).

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  还原氟哌啶醇 在 manganese dioxide 丙酮 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 7.0h， 以to obtain γ-[4-(p-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidino]-p-fluorobutyrophenone, melting at 150° - 151°C.的产率得到氟哌啶醇
  参考文献：
  名称：

  Phenylbutanol derivatives

  摘要：

  具有出色精神药物活性的丁酰苯丙酰胺衍生物，其化学式如下：##SPC1##其中，A代表单个或双键连接；R.sub.1代表氢原子或C.sub.1 - C.sub.4烷基；R.sub.2（仅当A代表单键连接时存在）代表氢原子，或羟基、C.sub.1 - C.sub.4烷基或C.sub.1 - C.sub.4烷氧基；R.sub.3代表氢原子，或哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、C.sub.1 - C.sub.4烷基氨基、苯甲基氨基、未取代或卤代苯基等；X代表氢原子或卤原子，或C.sub.1 - C.sub.4烷基、C.sub.1 - C.sub.4烷氧基或三氟甲基。可以通过将化学式如下的苯甲酰丙酰胺衍生物还原为化学式如下的苯基丁醇衍生物来制备上述衍生物：##SPC2##其中，A、R.sub.1、R.sub.2、R.sub.3和X的含义与上述相同。

  公开号：

  US03936468A1
• 作为产物：
  描述：

  氟哌啶醇 在 human liver dihydrodiol dehydrogenase 1 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 作用下， 以 phosphate buffer 为溶剂， 生成 还原氟哌啶醇
  参考文献：
  名称：

  人肝中的二氢二醇脱氢酶，羰基还原酶和醛还原酶可还原药物酮。

  摘要：

  在这项研究中，我们比较了人肝细胞溶质的均相羰基还原酶，醛还原酶和三种二氢二醇脱氢酶对10种带有酮基的药物的酶促还原作用。三种二氢二醇脱氢酶中至少一种，在某些情况下，全部还原了十种药物。在这些纳洛酮中，纳曲酮，倍氟洛尔，乙炔酸和酮洛芬是脱氢酶特异的底物。羰基还原酶和/或醛还原酶大大降低了其他药物-氟哌啶醇，甲吡酮，洛索洛芬，柔红霉素和乙酰己酰胺的含量。二氢二醇脱氢酶还显示氟哌啶醇和洛索洛芬的Km值低于羰基还原酶的Km值。结果表明，三种二氢二醇脱氢酶以及两种还原酶，

  DOI：

  10.1016/0006-2952(95)00124-i

文献信息

• Structure–Kinetic Profiling of Haloperidol Analogues at the Human Dopamine D₂ Receptor
  作者：Tim J. Fyfe、Barrie Kellam、David A. Sykes、Ben Capuano、Peter J. Scammells、J. Robert Lane、Steven J. Charlton、Shailesh N. Mistry

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00864

  日期：2019.11.14

  a typical antipsychotic drug (APD) associated with an increased risk of extrapyramidal side effects (EPSs) and hyperprolactinemia relative to atypical APDs such as clozapine. Both drugs are dopamine D2 receptor (D2R) antagonists, with contrasting kinetic profiles. Haloperidol displays fast association/slow dissociation at the D2R, whereas clozapine exhibits relatively slow association/fast dissociation

  氟哌啶醇是一种典型的抗精神病药物（APD），与非典型APD（例如氯氮平）相比，其锥体束外副作用（EPS）和高泌乳素血症的风险增加。两种药物都是多巴胺D 2受体（D 2 R）拮抗剂，具有相反的动力学特征。氟哌啶醇在D 2 R处显示快速缔合/缓慢解离，而氯氮平显示相对较慢的缔合/快速解离。最近，我们提供了证据，从D 2 R缓慢解离可预测高泌乳素血症，而快速结合可预测EPS。不幸的是，氯氮平可引起严重的副作用，而与D 2 R作用无关。我们的结果表明D 2的最佳动力学曲线避免EPS的R拮抗剂APD。为了开始研究该假设，我们进行了氟哌啶醇的结构动力学关系研究，并发现微妙的结构修饰会显着改变结合动力学速率常数，从而提供具有氯氮平样动力学特征的化合物。因此，这些动力学参数的优化可以允许开发基于氟哌啶醇支架的具有改善的副作用特征的新型APD。
• Rabbit 3-hydroxyhexobarbital dehydrogenase is a NADPH-preferring reductase with broad substrate specificity for ketosteroids, prostaglandin D2, and other endogenous and xenobiotic carbonyl compounds
  作者：Satoshi Endo、Toshiyuki Matsunaga、Atsuko Matsumoto、Yuki Arai、Satoshi Ohno、Ossama El-Kabbani、Kazuo Tajima、Yasuo Bunai、Shigeru Yamano、Akira Hara、Yukio Kitade

  DOI：10.1016/j.bcp.2013.08.024

  日期：2013.11

  for NADP(H) over NAD(H) at a physiological pH of 7.4. In the NADPH-linked reduction, 3HBD showed broad substrate specificity for a variety of quinones, ketones and aldehydes, including 3-, 17- and 20-ketosteroids and prostaglandin D(2), which were converted to 3alpha-, 17beta- and 20alpha-hydroxysteroids and 9alpha,11beta-prostaglandin F(2), respectively. Especially, alpha-diketones (such as isatin

  3-羟基己异巴比妥脱氢酶（3HBD）催化将NAD（P）（+）链接的3-羟基己异巴比妥氧化为3-羟基己异巴比妥。该酶被认为是异生物醇和某些羟基类固醇的脱氢酶，但其生理功能仍然未知。我们已经纯化了兔3HBD，分离了其cDNA，并检查了其对辅酶和底物的特异性，反应方向性和组织分布。3HBD是醛酮还原酶（AKR）超家族的成员（AKR1C29），并且在7.4的生理pH值下，NADP（H）优于NAD（H）。在与NADPH相关的还原反应中，3HBD对多种醌，酮和醛（包括3-，17-和20-酮类固醇和前列腺素D（2））显示出广泛的底物特异性，它们被转化为3alpha-，17beta-和20alpha -羟基类固醇和9alpha，11beta-前列腺素F（2），分别。特别是，α-二酮（如isatin和diacetyl）和脂质过氧化衍生的醛（如4-oxo-和4-hydroxy-2-nonenals）是显示低K（m）值（0
• Involvement of microsomal NADPH-cytochrome P450 reductase in metabolic reduction of drug ketones
  作者：Matthias Lehr、Jörg Fabian、Walburga Hanekamp

  DOI：10.1002/bdd.1946

  日期：2015.9

  addition, the ability of NADPH-cytochrome P450 reductase and carbonyl reductase-1 to reduce the ketone groups of the drugs haloperidol and daunorubicin was examined. Under the conditions applied, a pronounced reductive metabolism was only observed for daunorubicin in the presence of microsomal NADPH-cytochrome P450 reductase. Similarly, in rat liver S9 fractions a marked reduction of daunorubicin was seen

  最近，发现促炎酶胞质磷脂酶A2α的抑制剂1- [3-（4-苯氧基苯氧基）-2-氧丙基]吲哚-5-羧酸（5）的羰基很容易。在体外被大鼠肝脏S9分数降低。通过重组微粒体NADPH-细胞色素P450还原酶和重组胞质羰基还原酶-1测定某些假定的羰基还原酶抑制剂对酮衍生物5转化为其醇6的抑制能力，这表明这些化合物缺乏这两种酶的部分特异性。因此，通过使用抑制剂来分配不同的羰基还原酶在代谢酮还原中的作用是有问题的。此外，检查了NADPH-细胞色素P450还原酶和羰基还原酶-1还原氟哌啶醇和柔红霉素药物的酮基的能力。在所应用的条件下，仅在存在微粒体NADPH-细胞色素P450还原酶的情况下，柔红霉素才观察到明显的还原代谢。同样，在大鼠肝脏S9组分中，柔红霉素的含量明显降低，而氟哌啶醇仅被少量代谢为其酒精。在将S9匀浆分离成微粒体和细胞溶质级分后，很明显柔红霉素，氟哌啶醇和化合物5的酮基主要被细胞溶质酶还原
• Block of Delayed-Rectifier Potassium Channels by Reduced Haloperidol and Related Compounds in Mouse Cortical Neurons
  作者：Shi-Bing Yang、Felix Major、Lutz F. Tietze、Marjan Rupnik

  DOI：10.1124/jpet.105.086561

  日期：2005.10

  Haloperidol is known as an antagonist of dopamine D2 receptors. However, it also blocks a variety of ion channels at concentrations above the therapeutic range. Reduced haloperidol (R-haloperidol), one of the main metabolites of haloperidol, has been reported to accumulate in certain tissues, particularly in brain cortex, and it may produce the pharmacological effects associated with haloperidol treatment. In this study, we assessed the effect of R-haloperidol and other related compounds on native delayed-rectifier potassium channels (KDR) in mouse cortical neurons by using the whole-cell patch-clamp technique. Although R-haloperidol has much lower affinity to D2 receptors than haloperidol, the IC50 of R-haloperidol to block KDR currents was 4.4 μM, similar to its parent compound. The binding site of R-haloperidol is on the cytoplasmic side of the channel because its quaternary derivative preferentially inhibited the currents from intracellular side. 4-Chlorophenyl-4-hydroxypiperidine (4C4HP) is the active fragment of haloperidol because other compounds containing this moiety, including L-741,626 (3-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-methyl-1 H -indole) and loperamide, also blocked KDR channels. The potency of the 4C4HP fragment positively correlated with the hydrophobicity index (clogP) of the compounds tested. We conclude that R-haloperidol is a KDR channel blocker, although it does not interfere with the normal channel function at a clinically relevant concentration.

  众所周知，氟哌啶醇是多巴胺 D2 受体的拮抗剂。然而，当浓度超过治疗范围时，它还会阻断多种离子通道。据报道，氟哌啶醇的主要代谢产物之一--还原型氟哌啶醇（R-haloperidol）会在某些组织中蓄积，尤其是在大脑皮层中，它可能会产生与氟哌啶醇治疗相关的药理作用。在这项研究中，我们采用全细胞贴片钳技术评估了R-氟哌啶醇及其他相关化合物对小鼠大脑皮层神经元中原生延迟整流钾通道（KDR）的影响。尽管R-氟哌啶醇对D2受体的亲和力远低于氟哌啶醇，但R-氟哌啶醇阻断KDR电流的IC50为4.4 μM，与其母体化合物相似。R-氟哌啶醇的结合位点在通道的细胞质一侧，因为其季衍生物优先抑制细胞内侧的电流。4-氯苯基-4-羟基哌啶（4C4HP）是氟哌啶醇的活性片段，因为含有该分子的其他化合物，包括 L-741,626 （3-[4-（4-氯苯基）-4-羟基哌啶-l-基]-甲基-1 H -吲哚）和洛哌酰胺，也能阻断 KDR 通道。4C4HP 片段的效力与测试化合物的疏水指数（clogP）呈正相关。我们的结论是，R-氟哌啶醇是一种 KDR 通道阻断剂，尽管它在临床相关浓度下不会干扰正常的通道功能。
• Antiangiogenic Effect of (±)-Haloperidol Metabolite II Valproate Ester [(±)-MRJF22] in Human Microvascular Retinal Endothelial Cells
  作者：Melania Olivieri、Emanuele Amata、Shila Vinciguerra、Jole Fiorito、Giovanni Giurdanella、Filippo Drago、Nunzia Caporarello、Orazio Prezzavento、Emanuela Arena、Loredana Salerno、Antonio Rescifina、Gabriella Lupo、Carmelina Daniela Anfuso、Agostino Marrazzo

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01039

  日期：2016.11.10

  (+/-)-MRJF22 [(+/-)-2], a novel prodrug of haloperidol metabolite II (sigma-1 receptor antagonist/sigma -2 receptor agonist ligand) obtained by conjugation to valproic acid (histone deacetylase inhibitor) via an ester bond, exhibits antiangiogenic activity, being able to reduce human retinal endothelial cell (HREC) viability in a comparable manner to bevacizumab. Moreover, (+/-)-2 was able to significantly reduce viable cells count, endothelial cell migration, and tube formation in vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) stimulated HREC cultures.

  (+/-)-MRJF22 [(+/-)-2]是一种新型的氟哌啶醇代谢产物II（sigma-1受体拮抗剂/（sigma-2受体激动剂配体），通过酯键与丙戊酸（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）连接而获得，展现出抗血管生成活性，能够以与贝伐珠单抗相当的方式减少人视网膜内皮细胞（HREC）的活力。此外，(+/-)-2能够显著减少血管内皮生长因子A（VEGF-A）刺激下HREC培养中的存活细胞数、内皮细胞迁移和管腔形成。