5-[(3-methylindolizin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole | 690206-58-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并吡啶类
• 英文名称: 5-[(3-methylindolizin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole
• 英文别名: (3-methylindolizin-1-yl)-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazol-5-yl)methanone
• CAS: 690206-58-7
• 化学式: C₁₇H₁₇N₃O
• 分子量: 279.341
• InChiKey: FWKJXWMRGFAJCB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  50.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-[(3-methylindolizin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole 生成 (3-Methyl-indolizin-1-yl)-(R)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzoimidazol-5-yl-methanone; hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Novel 5-Hydroxytryptamine (5-HT3) Receptor Antagonists. III. Pharmacological Evaluations and Molecular Modeling Studies of Optically Active 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzimidazole Derivatives.

  摘要：

  通过光学解析法制备了 4、5、6、7-四氢-1H-苯并咪唑衍生物 3-8 的 R-和 S-对映体。从对大鼠冯贝佐尔德-贾里施反射（B. J. reflex）、离体豚鼠结肠收缩和受体结合亲和力的影响来看，除 3 外，每种 R-异构体作为 5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂的效力都比其 S-异构体高出近两个数量级。与 1（昂丹司琼）和 2（格拉司琼）相比，它们对顺铂诱导的雪貂性呕吐和束缚应激诱导的大鼠粪便排出量增加的抑制作用要强数百倍。三维分子建模研究表明，对映体的 "手性选择 "可能受到芳香环部分与构象受限的 4, 5, 6, 7-四氢-1H-苯并咪唑环在 "赤道-扭转 "构象之间的立体斥力的影响。在我们的 5-HT3 受体拮抗剂药代动力学模型中，从羰基氧原子向上的芳香环部分看，基本中心位于芳香-羰基平面的左侧，而在以前提出的模型中，"手性 "是模糊的。

  DOI：

  10.1248/cpb.44.1707
• 作为产物：
  描述：

  3-Methyl-indolizin 、 1-吡咯烷基(4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-6-基)甲酮盐酸盐 在 三氯氧磷 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 5-[(3-methylindolizin-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole
  参考文献：
  名称：

  新型5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂。二。4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑衍生物的合成及构效关系。

  摘要：

  制备了一系列新的4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑衍生物4,5,6和7，并评估了其作为5-羟基色胺（5-HT3）受体拮抗剂的活性，可用于治疗肠易激综合症（IBS）以及与恶性肿瘤化疗相关的恶心和呕吐。通过修饰N-（2-甲氧基苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-5-苯并咪唑基甲酰胺3的芳族羰基部分来设计这些化合物，而使咪唑部分保持为胺部分不变。发现在von Bezold-Jarisch（BJ）反射测试中，吲哚衍生物7d，g，h和吲哚嗪衍生物7k，l的ID50值低于0.1微克/千克，吲哚衍生物6c，吲哚衍生物7a具有很高的效力。 ，d，g，观察到苯并呋喃衍生物7j和吲哚嗪衍生物7k对结肠收缩非常有效，IC50值低于0.1 microM。特别是7l对BJ反射的作用最强（ID50 = 0.018微克/千克），比恩丹西酮1和Granisetron 2的作用强200到50倍，而7k对结肠收缩的作用最强（IC50

  DOI：

  10.1248/cpb.44.1000

文献信息

• Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
  申请人：Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US05344927A1

  公开（公告）日：1994-09-06

  A tetrahydrobenzimidazole derivative represented by formula (I): ##STR1## wherein Het represents a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cycloalkyl-lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, a hydroxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, and a halogen atom; and X represents a single bond or --NH-- which is bonded to the carbon atom or nitrogen atom of the heterocyclic ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound of formula (I) and a salt thereof exhibits antagonism against 5-HT.sub.3 receptor.

  一种四氢苯并咪唑衍生物，其化学式表示为(I)：##STR1## 其中Het代表一个杂环基团，该基团可以被1至3个取自以下组的取代基所取代：较低的烷基、较低的烯基、较低的炔基、环烷基-较低的烷基、芳基烷基、较低的烷氧基、硝基、羟基、较低的烷氧羰基、以及卤原子；X代表与杂环环的碳原子或氮原子相结合的单键或--NH--，或其药学上可接受的盐。化合物(I)及其盐对5-HT3受体表现出拮抗作用。
• US5344927A
  申请人：——

  公开号：US5344927A

  公开（公告）日：1994-09-06
• US5496942A
  申请人：——

  公开号：US5496942A

  公开（公告）日：1996-03-05
• Novel 5-Hydroxytryptamine (5-HT3) Receptor Antagonists. III. Pharmacological Evaluations and Molecular Modeling Studies of Optically Active 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzimidazole Derivatives.
  作者：Mitsuaki OHTA、Takeshi SUZUKI、Toshio FURUYA、Hiroyuki KURIHARA、Tatsuhiro TOKUNAGA、Keiji MIYATA、Isao YANAGISAWA

  DOI：10.1248/cpb.44.1707

  日期：——

  The R- and S-enantiomers of the 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-benzimidazole derivatives 3-8 were prepared by optical resolution. Each R-isomer, except for 3, was almost two orders of magnitude more potent than its S-isomer as a 5-hydroxytryptamine (5-HT3) receptor antagonist, as judged from the effect on the von Bezold-Jarisch reflex (B. J. reflex) in rats, the contraction of isolated guinea-pig colon and the receptor-binding affinity. The (-)-(R)-5-[(1-methyl-1H-indol-3-yl)carbonyl] derivative 6R·HCl (remosetron=YM060) and (-)-(R)-5-[(1-indolinyl)carbonyl] derivative 4R·HCl (YM114=KAE-393) given p.o. were hundreds of times more potent than 1 (ondansetron) and 2 (granisetron) in their inhibitory effects on cisplatin-induced emesis in ferrets and restraint stress-induced increases in fecal pellet output in rats. Three-dimensional molecular modeling studies suggested that the 'chiral selection' of the enantiomers might be influenced by the steric repulsion between the aromatic ring part and the conformationally resricted 4, 5, 6, 7-tetrhydro-1H-benzimidazole ring in "equatorial-twist" conformation. In our pharmacophore model for the 5-HT3 receptor antagonist, a basic center exsts at the left side of the aromatic-carbonyl plane when viewing from the aromatic part with the carbonyl oxygen atom upwards, whereas the "handedness" is ambiguous in the previously proposed model.

  通过光学解析法制备了 4、5、6、7-四氢-1H-苯并咪唑衍生物 3-8 的 R-和 S-对映体。从对大鼠冯贝佐尔德-贾里施反射（B. J. reflex）、离体豚鼠结肠收缩和受体结合亲和力的影响来看，除 3 外，每种 R-异构体作为 5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂的效力都比其 S-异构体高出近两个数量级。与 1（昂丹司琼）和 2（格拉司琼）相比，它们对顺铂诱导的雪貂性呕吐和束缚应激诱导的大鼠粪便排出量增加的抑制作用要强数百倍。三维分子建模研究表明，对映体的 "手性选择 "可能受到芳香环部分与构象受限的 4, 5, 6, 7-四氢-1H-苯并咪唑环在 "赤道-扭转 "构象之间的立体斥力的影响。在我们的 5-HT3 受体拮抗剂药代动力学模型中，从羰基氧原子向上的芳香环部分看，基本中心位于芳香-羰基平面的左侧，而在以前提出的模型中，"手性 "是模糊的。
• Novel 5-Hydroxytryptamine (5-HT3) Receptor Antagonists. II. Synthesis and Structure-Activity Relationships of 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzimidazole Derivatives.
  作者：Mitsuaki OHTA、Takeshi SUZUKI、Junya OHMORI、Tokuo KOIDE、Akira MATSUHISA、Toshio FURUYA、Keiji MIYATA、Isao YANAGISAWA

  DOI：10.1248/cpb.44.1000

  日期：——

  imidazole moiety unchanged as the amine part. The indole derivatives 7d, g, h and indolizine derivatives 7k, l were found to be highly potent on the von Bezold-Jarisch (B.J.) reflex test with ID50 values of below 0.1 microgram/kg, and the indoline derivative 6c, indole derivatives 7a, d, g, benzofurane derivative 7j and indolizine derivative 7k were observed to be very potent on the colonic contraction

  制备了一系列新的4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑衍生物4,5,6和7，并评估了其作为5-羟基色胺（5-HT3）受体拮抗剂的活性，可用于治疗肠易激综合症（IBS）以及与恶性肿瘤化疗相关的恶心和呕吐。通过修饰N-（2-甲氧基苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-5-苯并咪唑基甲酰胺3的芳族羰基部分来设计这些化合物，而使咪唑部分保持为胺部分不变。发现在von Bezold-Jarisch（BJ）反射测试中，吲哚衍生物7d，g，h和吲哚嗪衍生物7k，l的ID50值低于0.1微克/千克，吲哚衍生物6c，吲哚衍生物7a具有很高的效力。 ，d，g，观察到苯并呋喃衍生物7j和吲哚嗪衍生物7k对结肠收缩非常有效，IC50值低于0.1 microM。特别是7l对BJ反射的作用最强（ID50 = 0.018微克/千克），比恩丹西酮1和Granisetron 2的作用强200到50倍，而7k对结肠收缩的作用最强（IC50