(3'R,4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2''-oxodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indoline]-5'-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 英文名称: (3'R,4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2''-oxodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indoline]-5'-carboxamide
• 化学式: C₃₀H₂₈Cl₂FN₃O₄S
• 分子量: 616.54
• InChiKey: AHTJRHHYOWHGMT-RFJFUGTDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-甲磺酰基苯胺 、 (4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5''-carboxylic acid 在 N,N-二异丙基乙胺 、 二苯基次膦酰氯 、 4-二甲氨基吡啶 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 12.5h， 生成 (3'R,4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2''-oxodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indoline]-5'-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  （（3' - 4发现- [R，4'小号，5' - [R）-6“ -氯-4' - （3-氯-2-氟苯基）-1'-乙基-2”-oxodispiro [环己烷，2'-吡咯烷-3'，3”-二氢吲哚] -5'-羧酰胺基）双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸（AA-115 / APG-115）：有效且口服的小鼠双重药物2（MDM2）临床开发中的抑制剂

  摘要：

  我们以前曾报道过设计在螺吡咯烷核的碳2上具有两个相同取代基的螺硫醇作为有效的MDM2抑制剂。在本文中，我们描述了这类MDM2抑制剂的广泛的构效关系研究，从而发现了60种（AA-115 / APG-115）。化合物60对MDM2的亲和力非常高（K i <1 nM），有效的细胞活性以及出色的口服药代动力学特征。化合物60能够在体内实现完全持久的肿瘤消退，目前正处于癌症治疗的I期临床试验中。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01665

文献信息

• Discovery of 4-((3′<i>R</i>,4′<i>S</i>,5′<i>R</i>)-6″-Chloro-4′-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1′-ethyl-2″-oxodispiro[cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3′,3″-indoline]-5′-carboxamido)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic Acid (AA-115/APG-115): A Potent and Orally Active Murine Double Minute 2 (MDM2) Inhibitor in Clinical Development
  作者：Angelo Aguilar、Jianfeng Lu、Liu Liu、Ding Du、Denzil Bernard、Donna McEachern、Sally Przybranowski、Xiaoqin Li、Ruijuan Luo、Bo Wen、Duxin Sun、Hengbang Wang、Jianfeng Wen、Guangfeng Wang、Yifan Zhai、Ming Guo、Dajun Yang、Shaomeng Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01665

  日期：2017.4.13

  with two identical substituents at the carbon-2 of the pyrrolidine core as potent MDM2 inhibitors. In this paper we describe an extensive structure–activity relationship study of this class of MDM2 inhibitors, which led to the discovery of 60 (AA-115/APG-115). Compound 60 has a very high affinity to MDM2 (Ki < 1 nM), potent cellular activity, and an excellent oral pharmacokinetic profile. Compound

  我们以前曾报道过设计在螺吡咯烷核的碳2上具有两个相同取代基的螺硫醇作为有效的MDM2抑制剂。在本文中，我们描述了这类MDM2抑制剂的广泛的构效关系研究，从而发现了60种（AA-115 / APG-115）。化合物60对MDM2的亲和力非常高（K i <1 nM），有效的细胞活性以及出色的口服药代动力学特征。化合物60能够在体内实现完全持久的肿瘤消退，目前正处于癌症治疗的I期临床试验中。