4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino}-3-methoxybenzoic acid ethyl ester

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 英文名称: 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino}-3-methoxybenzoic acid ethyl ester
• 英文别名: ethyl 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluoro-phenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoate；ethyl 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoate
• 化学式: C₃₃H₃₃Cl₂F₂N₃O₄
• 分子量: 644.546
• InChiKey: GNEFOOCNHDJNCX-HNZCNSHZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.3
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  100
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino}-3-methoxybenzoic acid ethyl ester 在 水 、 lithium hydroxide 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 6.0h， 以45%的产率得到Idasanutlin（4-（（2R,3S,4R,5S）-3-（3-氯-2-氟苯基）-4-（4-氯-2-氟苯基）-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺）-3-甲氧基苯甲酸;）
  参考文献：
  名称：

  MDM2拮抗剂RG7388的实用合成。第2部分：开发用于Idasanutlin的Cu（I）催化的[3 + 2]不对称环加成工艺

  摘要：

  开发了简明的催化不对称合成依沙替林（1），其中通过Ag / MeOBIPHEP促进的[3 + 2]环加成反应构建了包含四个连续立体中心的关键吡咯烷核。通过将催化剂体系更改为Cu（I）/ BINAP，[3 + 2]环加成反应的进一步发展导致非对映选择性和对映选择性的提高。在生产同等质量的API时，铜（I）催化的工艺不仅提高了总产量，而且在循环时间，废物流和可加工性方面也表现出了优势。优化的铜（I）催化工艺已用于制备超过1500 kg的依地那林（1）。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.6b00319
• 作为产物：
  描述：

  4-氯-2-氟苯乙腈 在 sodium methylate 、 silver(I) acetate 、 (R)-(+)-(6,6′-二甲氧联苯-2,2′-二基)双(二苯基膦) 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 40.5h， 生成 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino}-3-methoxybenzoic acid ethyl ester 、 4-{[(2S,3R,4S,5R)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino}-3-methoxybenzoicacid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  MDM2拮抗剂RG7388的实用合成。第2部分：开发用于Idasanutlin的Cu（I）催化的[3 + 2]不对称环加成工艺

  摘要：

  开发了简明的催化不对称合成依沙替林（1），其中通过Ag / MeOBIPHEP促进的[3 + 2]环加成反应构建了包含四个连续立体中心的关键吡咯烷核。通过将催化剂体系更改为Cu（I）/ BINAP，[3 + 2]环加成反应的进一步发展导致非对映选择性和对映选择性的提高。在生产同等质量的API时，铜（I）催化的工艺不仅提高了总产量，而且在循环时间，废物流和可加工性方面也表现出了优势。优化的铜（I）催化工艺已用于制备超过1500 kg的依地那林（1）。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.6b00319

文献信息

• [EN] ASYMMETRIC SYNTHESIS OF A SUBSTITUTED PYRROLIDINE-2-CARBOXAMIDE<br/>[FR] SYNTHÈSE ASYMÉTRIQUE D'UN PYRROLIDINE-2-CARBOXAMIDE SUBSTITUÉ
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2014128094A1

  公开（公告）日：2014-08-28

  The present invention provides an improved method for the large scale production of the compound 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluoro-phenyl)-4-(4-chloro-2-fluoro-phenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethyl-propyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-amino}-3-methoxy-benzoic acid.

  本发明提供了一种改进的大规模生产化合物4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯啉-2-羧酰基]-氨基}-3-甲氧基苯甲酸的方法。
• ASYMMETRIC SYNTHESIS OF A SUBSTITUTED PYRROLIDINE-2-CARBOXAMIDE
  申请人：FISHLOCK Daniel

  公开号：US20160002158A1

  公开（公告）日：2016-01-07

  The present invention provides an improved method for the large scale production of the compound 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluoro-phenyl)-4-(4-chloro-2-fluoro-phenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethyl-propyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-amino}-3-methoxy-benzoic acid.

  本发明提供了一种改进的方法，用于大规模生产化合物4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-吡咯烷-2-羧酰基]-氨基}-3-甲氧基苯甲酸。
• SUBSTITUTED PYRROLIDINE-2-CARBOXAMIDES
  申请人：F. Hoffmann-La Roche AG

  公开号：EP2825528B1

  公开（公告）日：2017-05-24
• US9828340B2
  申请人：——

  公开号：US9828340B2

  公开（公告）日：2017-11-28