3,4-dihydro-2H-benzo[4,5]isothiazolo[2,3-a]pyrimidine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻唑类
• 英文名称: 3,4-dihydro-2H-benzo[4,5]isothiazolo[2,3-a]pyrimidine
• 英文别名: 3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-b][1,2]benzothiazole
• 化学式: C₁₀H₁₀N₂S
• 分子量: 190.269
• InChiKey: GOODELVXTBGKNR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  40.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,4-dihydro-2H-benzo[4,5]isothiazolo[2,3-a]pyrimidine 在 谷胱甘肽 作用下， 以 aq. phosphate buffer 、 乙腈 为溶剂， 反应 0.05h， 生成 2-(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶)苯硫醇
  参考文献：
  名称：

  研究2-（2-巯基苯基）四氢嘧啶的可能前药结构：用嘧啶基苯并噻嗪和异噻唑并嘧啶骨架从抗HIV药物还原转化†

  摘要：

  3,4-二氢-2 H，6 H-嘧啶[1,2- c ] [1,3]苯并噻嗪-6-亚胺（PD 404182）和3,4-二氢-2 H-苯并[4,5]异噻唑啉[2,3- a]嘧啶是针对人类1型免疫缺陷病毒（HIV-1）感染的杂环抗逆转录病毒药物。基于这些独特支架之间抗HIV活性对病毒感染早期阶段的相似结构-活性关系，研究了生物测定条件下的转化。异噻唑并嘧啶骨架中独特的S–N键在GSH存在下于还原条件下立即裂解，生成硫酚衍生物。观察到PD 404182相似地快速转化为相同的硫酚衍生物，这表明嘧啶并苯并噻嗪和异噻唑并嘧啶骨架可以作为常见生物活性硫酚衍生物的前药形式发挥作用。

  DOI：

  10.1039/c5ob00301f
• 作为产物：
  描述：

  2-(1,4,5,6-四氢-2-嘧啶)苯硫醇 在 碘苯二乙酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 3,4-dihydro-2H-benzo[4,5]isothiazolo[2,3-a]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  研究2-（2-巯基苯基）四氢嘧啶的可能前药结构：用嘧啶基苯并噻嗪和异噻唑并嘧啶骨架从抗HIV药物还原转化†

  摘要：

  3,4-二氢-2 H，6 H-嘧啶[1,2- c ] [1,3]苯并噻嗪-6-亚胺（PD 404182）和3,4-二氢-2 H-苯并[4,5]异噻唑啉[2,3- a]嘧啶是针对人类1型免疫缺陷病毒（HIV-1）感染的杂环抗逆转录病毒药物。基于这些独特支架之间抗HIV活性对病毒感染早期阶段的相似结构-活性关系，研究了生物测定条件下的转化。异噻唑并嘧啶骨架中独特的S–N键在GSH存在下于还原条件下立即裂解，生成硫酚衍生物。观察到PD 404182相似地快速转化为相同的硫酚衍生物，这表明嘧啶并苯并噻嗪和异噻唑并嘧啶骨架可以作为常见生物活性硫酚衍生物的前药形式发挥作用。

  DOI：

  10.1039/c5ob00301f

文献信息

• Covalent inhibition of histone deacetylase 8 by 3,4-dihydro-2H-pyrimido[1,2-c][1,3]benzothiazin-6-imine
  作者：Marius Muth、Niklas Jänsch、Aleksandra Kopranovic、Andreas Krämer、Nathalie Wössner、Manfred Jung、Frank Kirschhöfer、Gerald Brenner-Weiß、Franz-Josef Meyer-Almes

  DOI：10.1016/j.bbagen.2019.01.001

  日期：2019.3

  Background: HDAC8 is an established target for T-cell lymphoma and childhood neuroblastoma. Benzothiazine-imines are promising HDAC8 inhibitors with unknown binding mechanism lacking a usual zinc binding group.Methods: In this study high-resolution and quantitative HPLC-coupled ESI-MS/MS techniques are combined with crystal structure determination and a variety of biochemical and computational methods to elucidate the reaction mechanism between benzothiazine-imine 1 and HDAC8.Results: 1) 1 is a covalent inhibitor of HDAC8; 2) inhibition is reversible in the presence of reducing agents; 3) C153 in the active site and C102 are involved in the inhibition mechanism; 4) 1 modifies various cysteines in HDAC8 forming either thiocyanates or mixed disulfides with 3; 5) 1 and 5 dock in close proximity to C153 within the active site. This is supposed to accelerate covalent inactivation particularly in HDAC8 and suggested as major determinant for the observed nanomolar potency and selectivity of 1.Conclusions: 1 and its analogs are interesting model compounds but unsuitable for therapeutic treatment due to their high unselective reactivity towards thiol groups. However, the postulated preceding non-covalent binding mode of 1 opens a door to optimized next generation compounds that combine potent and selective non-covalent recognition with low reactivity towards C153 at the active site of HDAC8.General significance: 1 represents a completely new class of inhibitors for HDAC8. Initial non-covalent interaction at the bottom of the active site is suggested to be the key for its selectivity. Further optimization of non covalent interaction and thiol-reactivity provides opportunities to develop therapeutic useful covalent HDAC8 inhibitors.
• [EN] BENZOISOTHIAZOLOPYRIMIDINE DERIVATIVE AND SALT THEREOF,AND VIRAL INFECTION INHIBITOR AND DRUG<br/>[FR] DÉRIVÉ BENZOISOTHIAZOLOPYRIMIDINE ET SEL DE CE DERNIER, ET INHIBITEUR D'INFECTION VIRALE ET MÉDICAMENT<br/>[JA] ベンゾイソチアゾロピリミジン誘導体またはその塩、およびウイルス感染阻害剤ならびに医薬品
  申请人：UNIV KYOTO

  公开号：WO2016056606A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  　抗ウイルス活性を有する新規な化合物を提供をする。　下記の式（I）で表されることを特徴とする化合物、またはその塩。 Ｒ１～Ｒ３は、独立に、Ｈ原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ２～６アルケニル基、Ｃ２～６アルキニル基、Ｃ２～６アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、Ｃ１～６アルキル基のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１～６フルオロアルキル基、アミノ基、Ｃ１～３モノもしくはジアルキルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、アジド基、カルボキシル基、Ｃ１～３アルキルカルボニル基、Ｃ１～３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、スチリル基、Ｃ１～３アルキルチオ基、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル基を表し、置換基で置換されてもよく、同一でも異なってもよく； Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３は、架橋してもよく、隣接する置換基同士の架橋は、ヘテロ原子を含んでもよく；Ｒ４は、Ｃ１～５の直鎖アルキレン基、またはヘテロ原子を表し、置換基で置換されてもよく、Ｒ４が前記アルキレン基の場合、前記アルキレン基上の置換基は、互いに結合して架橋構造もしくは環構造を形成していてもよく；Ｘ１およびＸ２は、独立に、ヘテロ原子を表し、置換基で置換されてもよく、同一でも異なってもよく、架橋してもよい。
• Investigations of possible prodrug structures for 2-(2-mercaptophenyl)tetrahydropyrimidines: reductive conversion from anti-HIV agents with pyrimidobenzothiazine and isothiazolopyrimidine scaffolds
  作者：Shiho Okazaki、Shinya Oishi、Tsukasa Mizuhara、Kazuya Shimura、Hiroto Murayama、Hiroaki Ohno、Masao Matsuoka、Nobutaka Fujii

  DOI：10.1039/c5ob00301f

  日期：——

  3,4-Dihydro-2H,6H-pyrimido[1,2-c][1,3]benzothiazin-6-imine (PD 404182) and 3,4-dihydro-2H-benzo[4,5]isothiazolo[2,3-a]pyrimidine are the heterocyclic antiretroviral agents against human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection. On the basis of similar structure–activity relationships of anti-HIV activities toward the early-stage of viral infection between these unique scaffolds, the transformations

  3,4-二氢-2 H，6 H-嘧啶[1,2- c ] [1,3]苯并噻嗪-6-亚胺（PD 404182）和3,4-二氢-2 H-苯并[4,5]异噻唑啉[2,3- a]嘧啶是针对人类1型免疫缺陷病毒（HIV-1）感染的杂环抗逆转录病毒药物。基于这些独特支架之间抗HIV活性对病毒感染早期阶段的相似结构-活性关系，研究了生物测定条件下的转化。异噻唑并嘧啶骨架中独特的S–N键在GSH存在下于还原条件下立即裂解，生成硫酚衍生物。观察到PD 404182相似地快速转化为相同的硫酚衍生物，这表明嘧啶并苯并噻嗪和异噻唑并嘧啶骨架可以作为常见生物活性硫酚衍生物的前药形式发挥作用。