rac-tert-butyl (2S,4S,6R)-2-benzyl-4-((3,5-bis(trifluoromethyl)-benzyl)(5-morpholinopyrimidin-2-yl)amino)-6-ethylpiperidine-1-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: rac-tert-butyl (2S,4S,6R)-2-benzyl-4-((3,5-bis(trifluoromethyl)-benzyl)(5-morpholinopyrimidin-2-yl)amino)-6-ethylpiperidine-1-carboxylate
• 化学式: C₃₆H₄₃F₆N₅O₃
• 分子量: 707.76
• InChiKey: FTKDVNUZMQOHQA-FRXPANAUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.15
• 重原子数：
  50.0
• 可旋转键数：
  8.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  71.03
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  7.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3,5-双三氟甲基苄基溴 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 sodium hydride 、 2-(二叔丁基膦)联苯 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 mineral oil 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 rac-tert-butyl (2S,4S,6R)-2-benzyl-4-((3,5-bis(trifluoromethyl)-benzyl)(5-morpholinopyrimidin-2-yl)amino)-6-ethylpiperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  新型的基于哌啶的胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂的发现，该抑制剂在高甘油三酸酯血症的血浆中保持活性

  摘要：

  本文中，我们描述了一种新型的基于哌啶的胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂的发现和表征，该抑制剂的核心结构不同于其他已报道的CETP抑制剂。从4-甲氧基吡啶开始的通用合成方法可以有效探索SAR，从而在人体血浆中产生具有有效CETP抑制作用的先导分子。随后的优化重点在于药代动力学的改善和脱靶负债的缓解，例如CYP抑制，其改善与亲脂效率的提高相关。经过努力，鉴定了一种非手性，含羧酸化合物16（TAP311）在大鼠中具有出色的药代动力学，并且在仓鼠中具有强大的功效。与anacetrapib相比，该化合物显示出显着降低的亲脂性，仅适度分布到脂肪组织中，并且在体外和体内在高甘油三酯血症血浆中保留了效力。此外，与torcetrapib相比，该化合物在人肾上腺皮质癌细胞或慢性插管大鼠中均未增加醛固酮分泌。根据其临床前疗效和安全性，该化合物已进入临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00900

文献信息

• WO2008/9435
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Discovery of a Novel Piperidine-Based Inhibitor of Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) That Retains Activity in Hypertriglyceridemic Plasma
  作者：Ken Yamada、Margaret Brousseau、Wataru Honma、Akiko Iimura、Hidetomo Imase、Yuki Iwaki、Toshio Kawanami、Daniel LaSala、Guiqing Liang、Hironobu Mitani、Kazuhiko Nonomura、Osamu Ohmori、Meihui Pan、Dean F. Rigel、Ichiro Umemura、Kayo Yasoshima、Guoming Zhu、Muneto Mogi

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00900

  日期：2017.10.26

  discovery and characterization of a novel, piperidine-based inhibitor of cholesteryl ester transfer protein (CETP) with a core structure distinct from other reported CETP inhibitors. A versatile synthesis starting from 4-methoxypyridine enabled an efficient exploration of the SAR, giving a lead molecule with potent CETP inhibition in human plasma. The subsequent optimization focused on improvement of

  本文中，我们描述了一种新型的基于哌啶的胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂的发现和表征，该抑制剂的核心结构不同于其他已报道的CETP抑制剂。从4-甲氧基吡啶开始的通用合成方法可以有效探索SAR，从而在人体血浆中产生具有有效CETP抑制作用的先导分子。随后的优化重点在于药代动力学的改善和脱靶负债的缓解，例如CYP抑制，其改善与亲脂效率的提高相关。经过努力，鉴定了一种非手性，含羧酸化合物16（TAP311）在大鼠中具有出色的药代动力学，并且在仓鼠中具有强大的功效。与anacetrapib相比，该化合物显示出显着降低的亲脂性，仅适度分布到脂肪组织中，并且在体外和体内在高甘油三酯血症血浆中保留了效力。此外，与torcetrapib相比，该化合物在人肾上腺皮质癌细胞或慢性插管大鼠中均未增加醛固酮分泌。根据其临床前疗效和安全性，该化合物已进入临床试验。