4-(5,7-dimethyl-1-oxo-2-phenyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-6(2H)-yl)butanoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并[3，4-d]哒嗪
• 英文名称: 4-(5,7-dimethyl-1-oxo-2-phenyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-6(2H)-yl)butanoic acid
• 英文别名: 4-(5,7-dimethyl-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-6-yl)butanoic acid；4-(5,7-dimethyl-4-oxo-3-phenylpyrrolo[3,4-d]pyridazin-6-yl)butanoic acid
• 化学式: C₁₈H₁₉N₃O₃
• mdl: MFCD14280648
• 分子量: 325.367
• InChiKey: BRCBYAHGYVKXHN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  74.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(5,7-dimethyl-1-oxo-2-phenyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-6(2H)-yl)butanoic acid 在 磷酸 、 caesium carbonate 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 6-(3-(1-benzyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)propyl)-5,7-dimethyl-2-phenyl-2,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-one
  参考文献：
  名称：

  靶向PDEδ异戊二烯结合位点的哒嗪酮化学型的发展

  摘要：

  K‐Ras GTPase是抗癌药物发现的主要目标。但是，对K‐Ras信号转导的直接干扰尚未导致临床上有用的药物。异戊二烯结合蛋白PDEδ调节法尼基化的K-Ras的正确定位和信号传导。通过小分子干扰PDEδ与K-Ras的结合提供了抑制致癌信号的新机会。在这里，我们介绍了基于吡咯并吡啶并酮和吡唑并并吡并并酮以低纳摩尔亲和力与PDEδ的法呢基结合袋结合的新型K-Ras-PDEδ抑制剂化学型的鉴定和结构导向的发展。我们描述了基于吡唑并吡啶并嗪酮的K-Ras-PDEδ抑制剂的结构-性质关系以及体内药代动力学（PK）和毒物动力学（Tox）研究。

  DOI：

  10.1002/chem.201603222
• 作为产物：
  描述：

  2-乙酰基-4-戊酮酸乙酯 在 氯化亚砜 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 水 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 4-(5,7-dimethyl-1-oxo-2-phenyl-1H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-6(2H)-yl)butanoic acid
  参考文献：
  名称：

  靶向PDEδ异戊二烯结合位点的哒嗪酮化学型的发展

  摘要：

  K‐Ras GTPase是抗癌药物发现的主要目标。但是，对K‐Ras信号转导的直接干扰尚未导致临床上有用的药物。异戊二烯结合蛋白PDEδ调节法尼基化的K-Ras的正确定位和信号传导。通过小分子干扰PDEδ与K-Ras的结合提供了抑制致癌信号的新机会。在这里，我们介绍了基于吡咯并吡啶并酮和吡唑并并吡并并酮以低纳摩尔亲和力与PDEδ的法呢基结合袋结合的新型K-Ras-PDEδ抑制剂化学型的鉴定和结构导向的发展。我们描述了基于吡唑并吡啶并嗪酮的K-Ras-PDEδ抑制剂的结构-性质关系以及体内药代动力学（PK）和毒物动力学（Tox）研究。

  DOI：

  10.1002/chem.201603222

文献信息

• Pyridazinones for the treatment of cancer
  申请人：Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.

  公开号：EP2955182A1

  公开（公告）日：2015-12-16

  The present invention relates to novel substituted pyrrolo- and pyrazolopyridazinones, as well as pharmaceutical compositions containing at least one of these substituted pyrrolo- and pyrazolo- pyridazinones together with at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient and/or diluent. Said novel substituted pyrrolo- and pyrazolo- pyridazinones are binding to the prenyl binding pocket of PDEδ and therefore, are useful for the prophylaxis and treatment of cancer by inhibition of the binding of PDEδ to K-Ras and of Ras signaling in cells.

  本发明涉及新型取代吡咯并吡唑吡啶酮，以及含有至少一种这些新型取代吡咯并吡唑吡啶酮的药物组合物，该药物组合物还包括至少一种药用可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。所述新型取代吡咯并吡唑吡啶酮结合到PDEδ的藤黄素结合口袋，因此，通过抑制PDEδ与K-Ras的结合以及细胞中Ras信号传导的结合，对癌症的预防和治疗具有用处。
• [EN] PYRIDAZINONES FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] PYRIDAZINONES POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：MAX PLANCK GES ZUR FÖRDERUNG DER WISSENSCHAFTEN E V

  公开号：WO2015189433A1

  公开（公告）日：2015-12-17

  The present invention relates to novel substituted pyrrolo- and pyrazolo-pyridazinones, as well as pharmaceutical compositions containing at least one of these substituted pyrrolo- and pyrazolo-pyridazinones together with at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient and/or diluent. Said novel substituted pyrrolo- and pyrazolo-pyridazinones are binding to the prenyl binding pocket of PDE5 and therefore, are useful for the prophylaxis and treatment of cancer by inhibition of the binding of PDEδ to farnesylated Ras proteins and thereby, inhibition of oncogenic Ras signaling in cells.