rac-1-benzyl-4-cis-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: rac-1-benzyl-4-cis-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidine
• 英文别名: [(3S,4R)-1-benzyl-3-methylpiperidin-4-yl]oxy-tert-butyl-dimethylsilane
• 化学式: C₁₉H₃₃NOSi
• 分子量: 319.563
• InChiKey: XAXZKUJKVUGLDT-FUHWJXTLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.92
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  12.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	rac-(3R,4S)-1-benzyl-3-cis-methylpiperidin-4-ol	——	C13H19NO	205.3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  rac-1-benzyl-4-cis-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidine 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 rac-4-(cis-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidin-1-yl)-5-chloro-2-methoxypyridine
  参考文献：
  名称：

  先进 GPR40 激动剂合成过程的演变

  摘要：

  在此，我们描述了一系列制备先进 GPR40 激动剂（化合物1）的合成工作，重点是避开原始合成中供应短缺的关键试剂的适相工艺。大规模生产的关键转化是不对称羟醛反应、不稳定中间体的O-烷基化、选择性 ( Z )-烯化以及 Weinreb 酰胺还原为醛。此外，新路线通过从头合成避免了核心吡咯烷片段的稳定性问题，在环形成过程中实现了高dr。新的改进路线被有效地扩大规模，以制备超过 100 g API 用于毒理学研究。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.3c00433
• 作为产物：
  描述：

  1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮 在 L-Selectride 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 rac-1-benzyl-4-cis-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-methylpiperidine
  参考文献：
  名称：

  先进 GPR40 激动剂合成过程的演变

  摘要：

  在此，我们描述了一系列制备先进 GPR40 激动剂（化合物1）的合成工作，重点是避开原始合成中供应短缺的关键试剂的适相工艺。大规模生产的关键转化是不对称羟醛反应、不稳定中间体的O-烷基化、选择性 ( Z )-烯化以及 Weinreb 酰胺还原为醛。此外，新路线通过从头合成避免了核心吡咯烷片段的稳定性问题，在环形成过程中实现了高dr。新的改进路线被有效地扩大规模，以制备超过 100 g API 用于毒理学研究。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.3c00433

文献信息

• [EN] PYRROLIDINE GPR40 MODULATORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES SUCH AS DIABETES<br/>[FR] COMPOSÉS PYRROLIDINE MODULATEURS DE GPR40 POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES TELLES QUE LE DIABÈTE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2015171722A1

  公开（公告）日：2015-11-12

  The present invention provides compounds of Formula (I) or a stereoisomer, a tautomer, a pharmaceutically acceptable salt, a polymorph, or a solvate thereof, wherein all of the variables are as defined herein. These compounds are GPR40 G protein-coupled receptor modulators which may be used as medicaments.

  本发明提供了式（I）的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、多型体或溶剂化合物，其中所有变量均如本文所定义。这些化合物是GPR40 G蛋白偶联受体调节剂，可用作药物。
• Dihydropyrazole GPR40 modulators
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：US09133163B2

  公开（公告）日：2015-09-15

  The present invention provides compounds of Formula (I): or a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all of the variables are as defined herein. These compounds are GPR40 G protein-coupled receptor modulators which may be used as medicaments.

  本发明提供了化合物的结构式(I)：或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是GPR40 G蛋白偶联受体调节剂，可以用作药物。
• Discovery of Potent and Orally Bioavailable Dihydropyrazole GPR40 Agonists
  作者：Jun Shi、Zhengxiang Gu、Elizabeth Anne Jurica、Ximao Wu、Lauren E. Haque、Kristin N. Williams、Andres S. Hernandez、Zhenqiu Hong、Qi Gao、Marta Dabros、Akin H. Davulcu、Arvind Mathur、Richard A. Rampulla、Arun Kumar Gupta、Ramya Jayaram、Atsu Apedo、Douglas B. Moore、Heng Liu、Lori K. Kunselman、Edward J. Brady、Jason J. Wilkes、Bradley A. Zinker、Hong Cai、Yue-Zhong Shu、Qin Sun、Elizabeth A. Dierks、Kimberly A. Foster、Carrie Xu、Tao Wang、Reshma Panemangalore、Mary Ellen Cvijic、Chunshan Xie、Gary G. Cao、Min Zhou、John Krupinski、Jean M. Whaley、Jeffrey A. Robl、William R. Ewing、Bruce Alan Ellsworth

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00982

  日期：2018.2.8

  G protein-coupled receptor 40 (GPR40) has become an attractive target for the treatment of diabetes since it was shown clinically to promote,glucose-stimulated insulin secretion. Herein, we report our efforts to develop highly I selectiveand potent GPR40 agonists with a dual mechanism of action, promoting both ghicose-clependent insulin and incretin secretion. Employing strategies to increase fiolarity and the ratio of sp(3)/sP(2) character of the chemotype, we identified BMS-986118 (compound 4), which showed potent and selective GPR40 agonist activity in vitro. In vivo, compound 4 demonstrated insulinotropic efficacy and GLP-1 secretory effects resulting in improved glucose control in acute animal models.
• Optimization of physicochemical properties of pyrrolidine GPR40 AgoPAMs results in a differentiated profile with improved pharmacokinetics and reduced off-target activities
  作者：Elizabeth A. Jurica、Ximao Wu、Kristin N. Williams、Lauren E. Haque、Richard A. Rampulla、Arvind Mathur、Min Zhou、Gary Cao、Hong Cai、Tao Wang、Heng Liu、Carrie Xu、Lori K. Kunselman、Thomas M. Antrilli、Michael B. Hicks、Qin Sun、Elizabeth A. Dierks、Atsu Apedo、Douglas B. Moore、Kimberly A. Foster、Mary Ellen Cvijic、Reshma Panemangalore、Purnima Khandelwal、Jason J. Wilkes、Bradley A. Zinker、Donald G. Robertson、Evan B. Janovitz、Michael Galella、Yi-Xin Li、Julia Li、Thangeswaran Ramar、Prasada Rao Jalagam、Ramya Jayaram、Jean M. Whaley、Joel C. Barrish、Jeffrey A. Robl、William R. Ewing、Bruce A. Ellsworth

  DOI：10.1016/j.bmc.2023.117273

  日期：2023.5
• Evolution of the Synthetic Process to an Advanced GPR40 Agonist
  作者：Xiaoping Hou、Lucas W. Hernandez、Elizabeth A. Jurica、Rulin Zhao、Bei Wang、Michael Wong、Jung-Hui Sun、Dawn Sun、Dauh-Rurng Wu、Changxia Yuan、Michael Hay、Miao Yu、Ximao Wu、Yanting Huang、Bruce A. Ellsworth、Francisco Gonzalez Bobes、Arvind Mathur、James Kempson

  DOI：10.1021/acs.oprd.3c00433

  日期：2024.1.19

  focus on phase-appropriate processes that circumvented key reagents with short supply in the original synthesis. The key transformations refined for large-scale production were an asymmetric aldol reaction, O-alkylation of an unstable intermediate, selective (Z)-olefination, and reduction of a Weinreb amide to aldehyde. Additionally, the new route circumvented stability issues of the core pyrrolidine

  在此，我们描述了一系列制备先进 GPR40 激动剂（化合物1）的合成工作，重点是避开原始合成中供应短缺的关键试剂的适相工艺。大规模生产的关键转化是不对称羟醛反应、不稳定中间体的O-烷基化、选择性 ( Z )-烯化以及 Weinreb 酰胺还原为醛。此外，新路线通过从头合成避免了核心吡咯烷片段的稳定性问题，在环形成过程中实现了高dr。新的改进路线被有效地扩大规模，以制备超过 100 g API 用于毒理学研究。