(18aS)-2-fluoro-13-[(1s,3R)-3-hydroxycyclobutyl]-11-methyl-8,9,10,11,19,20,21,22-octahydro-18aH,24H-18,15-(metheno)pyrido[2,1-l]pyrimido[6,1-h][1,4,7,9,10,13]benzoxapentaazacyclohexadecine-7,24(6H)-dione

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (18aS)-2-fluoro-13-[(1s,3R)-3-hydroxycyclobutyl]-11-methyl-8,9,10,11,19,20,21,22-octahydro-18aH,24H-18,15-(metheno)pyrido[2,1-l]pyrimido[6,1-h][1,4,7,9,10,13]benzoxapentaazacyclohexadecine-7,24(6H)-dione
• 英文别名: (18aS)-2-fluoro-13-(cis-3-hydroxycyclobutyl)-11-methyl-8,9,10,11,19,20,21,22-octahydro-18aH,24H-18,15-(metheno)pyrido[2,1-l]pyrimido[6,1-h][1,4,7,9,10,13]benzoxapentaazacyclo hexadecine-7,24(6H)-dione
• 化学式: C₂₇H₃₁FN₆O₄
• 分子量: 522.579
• InChiKey: PGDBMHWJGSNAOS-CECAUBDESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.42
• 重原子数：
  38.0
• 可旋转键数：
  1.0
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  112.3
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (18aS)-2-fluoro-13-[(1s,3R)-3-hydroxycyclobutyl]-11-methyl-8,9,10,11,19,20,21,22-octahydro-18aH,24H-18,15-(metheno)pyrido[2,1-l]pyrimido[6,1-h][1,4,7,9,10,13]benzoxapentaazacyclohexadecine-7,24(6H)-dione 在 三苯基膦 、 sodium hydroxide 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲苯 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (18aS)-2-fluoro-13-[(1r,3S)-3-hydroxycyclobutyl]-11-methyl-8,9,10,11,19,20,21,22-octahydro-18aH,24H-18,15-(metheno)pyrido[2,1-l]pyrimido[6,1-h][1,4,7,9,10,13]benzoxapentaazacyclohexadecine-7,24(6H)-dione
  参考文献：
  名称：

  通过调节阻转异构体互变特性，发现一种有效的野生型和突变型呼吸道合胞病毒融合蛋白双重抑制剂

  摘要：

  迫切需要开发针对野生型和D486N突变型F蛋白的有效呼吸道合胞病毒（RSV）融合糖蛋白（F蛋白）抑制剂。我们最近报道了一个15元的大环吡唑并[1,5- a ]嘧啶衍生物4，它不仅针对野生型，而且针对D486N突变F蛋白均表现出强大的抗RSV活性。但是，NMR研究表明15元衍生物4以阻转异构体的混合物形式存在。对苯甲酰基部分的2-位和吡唑并[1,5- a ]嘧啶支架的7位之间的连接子部分的优化研究确定了16元衍生物42c酰胺接头显示出快速阻转异构体。吡唑并[1，5- a ]嘧啶支架的5-位和苯甲酰基部分的5-位的随后优化导致发现了用于治疗RSV感染的有效临床候选物60b。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2020.115818
• 作为产物：
  描述：

  3-苄氧基-环丁烷甲酸 在 吡啶 、 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 10 wt% Pd(OH)2 on carbon 、 氢气 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 N,N'-羰基二咪唑 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 (18aS)-2-fluoro-13-[(1s,3R)-3-hydroxycyclobutyl]-11-methyl-8,9,10,11,19,20,21,22-octahydro-18aH,24H-18,15-(metheno)pyrido[2,1-l]pyrimido[6,1-h][1,4,7,9,10,13]benzoxapentaazacyclohexadecine-7,24(6H)-dione
  参考文献：
  名称：

  通过调节阻转异构体互变特性，发现一种有效的野生型和突变型呼吸道合胞病毒融合蛋白双重抑制剂

  摘要：

  迫切需要开发针对野生型和D486N突变型F蛋白的有效呼吸道合胞病毒（RSV）融合糖蛋白（F蛋白）抑制剂。我们最近报道了一个15元的大环吡唑并[1,5- a ]嘧啶衍生物4，它不仅针对野生型，而且针对D486N突变F蛋白均表现出强大的抗RSV活性。但是，NMR研究表明15元衍生物4以阻转异构体的混合物形式存在。对苯甲酰基部分的2-位和吡唑并[1,5- a ]嘧啶支架的7位之间的连接子部分的优化研究确定了16元衍生物42c酰胺接头显示出快速阻转异构体。吡唑并[1，5- a ]嘧啶支架的5-位和苯甲酰基部分的5-位的随后优化导致发现了用于治疗RSV感染的有效临床候选物60b。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2020.115818

文献信息

• EP3903788
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Discovery of a potent dual inhibitor of wild-type and mutant respiratory syncytial virus fusion proteins through the modulation of atropisomer interconversion properties
  作者：Toru Yamaguchi-Sasaki、Takanori Kawaguchi、Atsushi Okada、Seiken Tokura、Nozomi Tanaka-Yamamoto、Tomoki Takeuchi、Yuya Ogata、Ryo Takahashi、Risa Kurimoto-Tsuruta、Tomokazu Tamaoki、Yutaka Sugaya、Tomoko Abe-Kumasaka、Kaho Arikawa、Ippei Yoshida、Hiroyuki Sugiyama、Kosuke Kanuma、Mitsukane Yoshinaga

  DOI：10.1016/j.bmc.2020.115818

  日期：2020.12

  macrocyclic pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative 4 that exhibited potent anti-RSV activities against not only wild-type, but also D486N-mutant F protein. However, NMR studies revealed that the 15-membered derivative 4 existed as a mixture of atropisomers. An optimization study of the linker moiety between the 2-position of the benzoyl moiety and the 7-position of the pyrazolo[1,5-a]pyrimidine scaffold

  迫切需要开发针对野生型和D486N突变型F蛋白的有效呼吸道合胞病毒（RSV）融合糖蛋白（F蛋白）抑制剂。我们最近报道了一个15元的大环吡唑并[1,5- a ]嘧啶衍生物4，它不仅针对野生型，而且针对D486N突变F蛋白均表现出强大的抗RSV活性。但是，NMR研究表明15元衍生物4以阻转异构体的混合物形式存在。对苯甲酰基部分的2-位和吡唑并[1,5- a ]嘧啶支架的7位之间的连接子部分的优化研究确定了16元衍生物42c酰胺接头显示出快速阻转异构体。吡唑并[1，5- a ]嘧啶支架的5-位和苯甲酰基部分的5-位的随后优化导致发现了用于治疗RSV感染的有效临床候选物60b。