tert-butyl (1R,5S)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: tert-butyl (1R,5S)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl (1S,5R)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
• 化学式: C₁₅H₂₁ClN₄O₂
• 分子量: 324.81
• InChiKey: OECIBZZKIXVOKZ-PHIMTYICSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  58.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (1R,5S)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 生成 (1R,5S)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane
  参考文献：
  名称：

  AMINOPYRIMIDINYL COMPOUNDS

  摘要：

  该化合物具有结构：或其药学上可接受的盐，其中X为N或CR，其中R为氢，氘，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基，芳基，杂芳基，芳基（C1-C6烷基），CN，氨基，烷基氨基，双烷基氨基，CF3或羟基；A选自由键，C═O，—SO2—，—（C═O）NR0—和—（CRaRb）q—等组中的一种，其中R0为H或C1-C4烷基，Ra和Rb独立地为氢，氘，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，芳基，芳基（C1-C6烷基），杂芳基，（C1-C6烷基）杂芳基等；A'选自键，C═O，—SO2—，—（C═O）NR0'，—NR0'（C═O）—和—（CRa'Rb'）q—等组中的一种，其中R0'为H或C1-C4烷基，Ra'和Rb'独立地为氢，氘，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，芳基，芳基（C1-C6烷基），杂芳基，（C1-C6烷基）杂芳基，杂芳基（C1-C6烷基）和杂环（C1-C6烷基）等；Z为—（CH2）h—或键，其中一个或多个亚甲基单元可选地被一个或多个C1-C3烷基，CN，OH，甲氧基或卤素取代，其中所述烷基可以被一个或多个氟原子取代；R1和R1′独立地选自氢，氘，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，芳基，杂芳基，芳基（C1-C6烷基），CN等组中的一种，其中所述烷基，芳基，环烷基，杂环或杂芳基还可以选择性地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自C1-C6烷基，卤素，CN，C1-C4烷氨基，C3-C6环烷基等；R2选自氢，氘，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤素和氰基等组中的一种，其中所述烷基可以被一个或多个氟原子取代；R3选自氢，氘和氨基等组中的一种；R4为单环或双环芳基或单环或双环杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以选择性地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自C1-C6烷基，杂环烷基，卤素，C3-C6环烷基等，其中所述烷基，环烷基，烷氧基或杂环烷基可以被一个或多个C1-C6烷基，卤素，CN，OH，烷氧基，氨基，—CO2H，—（CO）NH2，—（CO）NH（C1-C6烷基）或—（CO）N（C1-C6烷基）2所取代，其中所述烷基可以进一步被一个或多个氟原子所取代；R5独立地选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和羟基等组中的一种；h为1、2或3；j和k独立地为0、1、2或3；m和n独立地为0、1或2；q为0、1或2。还提供了作为Janus激酶抑制剂的治疗方法和包含该化合物的药物组合物和其他治疗剂的药物组合物。

  公开号：

  US20160052930A1
• 作为产物：
  描述：

  二碳酸二叔丁酯 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 54.0h， 生成 tert-butyl (1R,5S)-3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  AMINOPYRIMIDINYL COMPOUNDS

  摘要：

  一种具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐，其中X为N或CR，其中R为氢、氘、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3或羟基；A从以下群组中选择，即键，C═O，—SO2—，—(C═O)NR0—和—(CRaRb)q—，其中R0为H或C1-C4烷基，Ra和Rb独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基，(C1-C6烷基)杂芳基等；A'从以下群组中选择，即键，C═O，—SO2—，—(C═O)NR0'，—NR0'(C═O)—和—(CRa'Rb')q—，其中R0'为H或C1-C4烷基，Ra'和Rb'独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基，(C1-C6烷基)杂芳基，杂芳基(C1-C6烷基)和杂环(C1-C6烷基)；Z为—(CH2)h—或键，其中一个或多个亚甲基单元可以选择地被一个或多个C1-C3烷基、CN、OH、甲氧基或卤素取代，所述烷基可以被一个或多个氟原子取代；R1和R1'独立地从氢、氘、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)、CN等群组中选择，其中所述烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基可以进一步选择地被一个或多个来自C1-C6烷基、卤素、CN、C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基等群组的取代基取代；R2从氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素和氰基等群组中选择，其中所述烷基可以被一个或多个氟原子取代；R3从氢、氘和氨基等群组中选择；R4为单环或双环芳基或单环或双环杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以选择地被一个或多个来自C1-C6烷基、杂环烷基、卤素、C3-C6环烷基等群组的取代基取代，其中所述烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基可以被一个或多个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、烷氧基、氨基、—CO2H、—(CO)NH2、—(CO)NH(C1-C6烷基)或—(CO)N(C1-C6烷基)2取代，其中所述烷基可以进一步被一个或多个氟原子取代；R5独立地从氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基等群组中选择；h为1、2或3；j和k可独立地为0、1、2或3；m和n可独立地为0、1或2；q为0、1或2。还提供了作为Janus激酶抑制剂的治疗方法和包含本发明化合物的药物组合物以及与其他治疗剂的组合。

  公开号：

  US20160052930A1

文献信息

• Dual Inhibition of TYK2 and JAK1 for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of ((<i>S</i>)-2,2-Difluorocyclopropyl)((1<i>R</i>,5<i>S</i>)-3-(2-((1-methyl-1<i>H</i>-pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)methanone (PF-06700841)
  作者：Andrew Fensome、Catherine M. Ambler、Eric Arnold、Mary Ellen Banker、Matthew F. Brown、Jill Chrencik、James D. Clark、Martin E. Dowty、Ivan V. Efremov、Andrew Flick、Brian S. Gerstenberger、Ariamala Gopalsamy、Matthew M. Hayward、Martin Hegen、Brett D. Hollingshead、Jason Jussif、John D. Knafels、David C. Limburg、David Lin、Tsung H. Lin、Betsy S. Pierce、Eddine Saiah、Raman Sharma、Peter T. Symanowicz、Jean-Baptiste Telliez、John I. Trujillo、Felix F. Vajdos、Fabien Vincent、Zhao-Kui Wan、Li Xing、Xiaojing Yang、Xin Yang、Liying Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00917

  日期：2018.10.11

  role in IL-23 and IL-12 signaling. Intervention with monoclonal antibodies (mAbs) or JAK1 inhibitors has demonstrated efficacy in Phase III psoriasis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease, and rheumatoid arthritis studies, leading to multiple drug approvals. We hypothesized that a dual JAK1/TYK2 inhibitor will provide additional efficacy, while managing risk by optimizing selectivity against

  细胞因子信号传导是自身免疫性疾病的重要特征。许多促炎性细胞因子通过Janus激酶（JAK）/信号转导子和转录激活子（STAT）途径发出信号。JAK1对于γ共有链细胞因子，白介素（IL）-6和I型干扰素（IFN）家族很重要，而TYK2除I型IFN信号传导外在IL-23和IL-12中也起作用信号。单克隆抗体（mAbs）或JAK1抑制剂的干预已在III期银屑病，银屑病关节炎，炎性肠病和类风湿关节炎研究中证明有效，并获得了多种药物的批准。我们假设双重JAK1 / TYK2抑制剂将提供额外的功效，同时通过优化针对JAK2驱动的造血变化的选择性来管理风险。
• AMINOPYRIMIDINYL DERIVATIVES
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20220002301A1

  公开（公告）日：2022-01-06

  A compound of formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 and R 2 are each independently hydrogen or hydroxy; wherein R 1 and R 2 are not both hydroxy. Also provided are methods of treatment as Janus Kinase inhibitors and pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and combinations thereof with other therapeutic agents.

  化合物I的化学式为：或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为氢或羟基；其中R1和R2不同时为羟基。本发明还提供了作为Janus激酶抑制剂的治疗方法，以及含有本发明化合物和与其他治疗剂的组合物的制药组合物。
• Aminopyrimidinyl compounds
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US11197867B2

  公开（公告）日：2021-12-14

  A compound compound having the structure: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is N or CR, where R is hydrogen, deuterium, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aryl(C1-C6 alkyl), CN, amino, alkylamino, dialkylamino, CF3, or hydroxyl; A is selected from the group consisting of a bond, C═O, —SO2—, —(C═O)NR0—, and —(CRaRb)q—, where R0 is H or C1-C4 alkyl, and Ra and Rb are independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, aryl, aryl(C1-C6 alkyl), heteroaryl, (C1-C6 alkyl)heteroaryl, etc.; A′ is selected from the group consisting of a bond, C═O, —SO2—, —(C═O)NR0′, —NR0′(C═O)—, and —(CRa′Rb′)q—, where R0′ is H or C1-C4 alkyl, and Ra′ and Rb′ are independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, aryl, aryl(C1-C6 alkyl), heteroaryl, (C1-C6 alkyl)heteroaryl, heteroaryl(C1-C6 alkyl), and heterocyclic(C1-C6 alkyl); Z is —(CH2)h— or a bond, where one or more methylene units are optionally substituted by one or more C1-C3 alkyl, CN, OH, methoxy, or halo, and where said alkyl may be substituted by one or more fluorine atoms; R1 and R1′ are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aryl(C1-C6 alkyl), CN, etc., wherein said alkyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclic, or heteroaryl is further optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, halo, CN, C1-C4 alkylamino, C3-C6 cycloalkyl, etc.; R2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, halo, and cyano, where said alkyl may be substituted by one or more fluorine atoms; R3 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, and amino; R4 is monocyclic or bicyclic aryl or monocyclic or bicyclic heteroaryl wherein said aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, heterocycloalkyl, halo, C3-C6 cycloalkyl, etc., where said alkyl, cycloalkyl, alkoxy, or heterocycloalkyl may be substituted by one or more C1-C6 alkyl, halo, CN, OH, alkoxy, amino, —CO2H, —(CO)NH2, —(CO)NH(C1-C6 alkyl), or —(CO)N(C1-C6 alkyl)2, and where said alkyl may be further substituted by one or more fluorine atoms; R5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, and hydroxyl; h is 1, 2 or 3; j and k are independently 0, 1, 2, or 3; m and n are independently 0, 1 or 2; and, q is 0, 1 or 2. Also provided are methods of treatment as Janus Kinase inhibitors and pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and combinations with other therapeutic agents.

  具有以下结构的化合物 或其药学上可接受的盐，其中 X 是 N 或 CR，其中 R 是氢、氘、C1-C4 烷基、C1-C4 烷氧基、C3-C6 环烷基、芳基、杂芳基、芳基（C1-C6 烷基）、CN、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3 或羟基；A 选自由键、C═O、-SO2-、-(C═O)NR0- 和 -(CRaRb)q- 组成的组，其中 R0 是 H 或 C1-C4 烷基，Ra 和 Rb 独立地是氢、氘、C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、芳基、芳基（C1-C6 烷基）、杂芳基、（C1-C6 烷基）杂芳基等。;A′ 选自由键、C═O、-SO2-、-(C═O)NR0′、-NR0′(C═O)- 和 -(CRa′Rb′)q- 组成的组，其中 R0′ 是 H 或 C1-C4 烷基、Ra′和 Rb′独立地是氢、氘、C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、芳基、芳基（C1-C6 烷基）、杂芳基、（C1-C6 烷基）杂芳基、杂芳基（C1-C6 烷基）和杂环（C1-C6 烷基）；Z 是-(CH2)h- 或键，其中一个或多个亚甲基单元任选被一个或多个 C1-C3 烷基、CN、OH、甲氧基或卤代取代，且所述烷基可被一个或多个氟原子取代；R1 和 R1′ 独立选自氢、氘、C1-C4 烷基、C3-C6 环烷基、芳基、杂芳基、芳基（C1-C6 烷基）、CN 等组成的组。,其中所述烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基进一步被选自 C1-C6 烷基、卤代、CN、C1-C4 烷基氨基、C3-C6 环烷基等组中的一个或多个取代基任选取代。R2 选自由氢、氘、C1-C6 烷基、C3-C6 环烷基、卤代和氰基组成的组，其中所述烷基可被一个或多个氟原子取代； R3 选自由氢、氘和氨基组成的组，其中所述烷基可被一个或多个氟原子取代； R4 为单环或双环芳基或单环或双环杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选被一个或多个选自由 C1-C6 烷基、杂环烷基、卤代、C3-C6 环烷基等组成的组的取代基取代。,其中，所述烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基可被一个或多个 C1-C6 烷基、卤代、CN、OH、烷氧基、氨基、-CO2H、-(CO)NH2、-(CO)NH(C1-C6 烷基)或-(CO)N(C1-C6 烷基)2 取代，且所述烷基可进一步被一个或多个氟原子取代；R5独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基组成的组；h为1、2或3；j和k独立地为0、1、2或3；m和n独立地为0、1或2；以及q为0、1或2。还提供了作为 Janus 激酶抑制剂的治疗方法和含有本发明化合物的药物组合物以及与其他治疗剂的组合物。