5-fluoroisoquinoline-8-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 英文名称: 5-fluoroisoquinoline-8-carboxylic acid
• 英文别名: 5-Fluoroisoquinoline-8-carboxylic acid
• 化学式: C₁₀H₆FNO₂
• 分子量: 191.162
• InChiKey: ZMLXSVJDCTXDNK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  50.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-fluoroisoquinoline-8-carboxylic acid 在 sodium tetrahydroborate 、 水 、 三乙胺 、 N,N'-羰基二咪唑 、 silver carbonate 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 4-((5-fluoroisoquinolin-8-yl)methyl)-3-methyl-N-(1-(5-methylisoxazol-3-yl)ethyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  通过基于吡咯的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂系列的结构引导计算优化鉴定出具有开发潜力的强效抗疟药

  摘要：

  二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）已被临床验证为开发新型抗疟药的靶点。临床候选三唑并嘧啶 DSM265 的经验（1）表明 DHODH 抑制剂在预防方面具有巨大的潜力，这代表了流行国家的疟疾药物发现组合中未满足的需求，特别是在非洲高传播地区。我们描述了基于结构的计算驱动的基于吡咯的一系列 DHODH 抑制剂的先导化合物优化程序，从而发现了两种可能推进临床前开发的候选药物。这些化合物比之前系列的领跑者具有更好的物理化学性质，并且它们没有显示出早期化合物所特有的时间依赖性 CYP 抑制作用。Frontrunners在体外对血液和肝脏裂殖期具有有效的抗疟活性，并且对恶性疟原虫表现出良好的疗效SCID 小鼠模型。它们对恶性疟原虫和间日疟原虫野外分离株具有同样的活性，并且对疟原虫DHODH 与哺乳动物酶具有选择性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00173

文献信息

• Potent Antimalarials with Development Potential Identified by Structure-Guided Computational Optimization of a Pyrrole-Based Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitor Series
  作者：Michael J. Palmer、Xiaoyi Deng、Shawn Watts、Goran Krilov、Aleksey Gerasyuto、Sreekanth Kokkonda、Farah El Mazouni、John White、Karen L. White、Josefine Striepen、Jade Bath、Kyra A. Schindler、Tomas Yeo、David M. Shackleford、Sachel Mok、Ioanna Deni、Aloysus Lawong、Ann Huang、Gong Chen、Wen Wang、Jaya Jayaseelan、Kasiram Katneni、Rahul Patil、Jessica Saunders、Shatrughan P. Shahi、Rajesh Chittimalla、Iñigo Angulo-Barturen、María Belén Jiménez-Díaz、Sergio Wittlin、Patrick K. Tumwebaze、Philip J. Rosenthal、Roland A. Cooper、Anna Caroline Campos Aguiar、Rafael V. C. Guido、Dhelio B. Pereira、Nimisha Mittal、Elizabeth A. Winzeler、Diana R. Tomchick、Benoît Laleu、Jeremy N. Burrows、Pradipsinh K. Rathod、David A. Fidock、Susan A. Charman、Margaret A. Phillips

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00173

  日期：2021.5.13

  pyrrole-based series of DHODH inhibitors, leading to the discovery of two candidates for potential advancement to preclinical development. These compounds have improved physicochemical properties over prior series frontrunners and they show no time-dependent CYP inhibition, characteristic of earlier compounds. Frontrunners have potent antimalarial activity in vitro against blood and liver schizont stages

  二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）已被临床验证为开发新型抗疟药的靶点。临床候选三唑并嘧啶 DSM265 的经验（1）表明 DHODH 抑制剂在预防方面具有巨大的潜力，这代表了流行国家的疟疾药物发现组合中未满足的需求，特别是在非洲高传播地区。我们描述了基于结构的计算驱动的基于吡咯的一系列 DHODH 抑制剂的先导化合物优化程序，从而发现了两种可能推进临床前开发的候选药物。这些化合物比之前系列的领跑者具有更好的物理化学性质，并且它们没有显示出早期化合物所特有的时间依赖性 CYP 抑制作用。Frontrunners在体外对血液和肝脏裂殖期具有有效的抗疟活性，并且对恶性疟原虫表现出良好的疗效SCID 小鼠模型。它们对恶性疟原虫和间日疟原虫野外分离株具有同样的活性，并且对疟原虫DHODH 与哺乳动物酶具有选择性。