去甲基去甲替林 | 4444-42-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 二苯并环庚烯
• 中文名称: 去甲基去甲替林
• 中文别名: 氯化1-[2-[[4-[(2-氯-4-硝基苯基)偶氮]苯基]乙胺基]乙基]-1,1-二甲基肼正离子
• 英文名称: Desmethylnortriptyline
• 英文别名: 3-(2-tricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,11,13-hexaenylidene)propan-1-amine
• CAS: 4444-42-2
• 化学式: C₁₈H₁₉N
• 分子量: 249.356
• InChiKey: PTQFRALDEONNOA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  55-58°C
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）
• 保留指数：
  2189.2

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  26
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  1

ADMET

代谢

去甲脱甲基安非他酮是去甲替林的人类已知代谢物。

Demethylnortriptyline is a known human metabolite of nortriptyline.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

安全信息

• 海关编码：
  2921499090

制备方法与用途

生物活性方面，去甲阿米替林（Desmethylnortriptyline）是文拉法辛（Nortriptyline）的代谢产物。文拉法辛是一种三环类抗抑郁药，主要活性代谢物为阿米替林（Amitriptyline），用于缓解抑郁症症状。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  去甲基去甲替林 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 33.33h， 生成 2-[methyl-[3-(2-tricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,11,13-hexaenylidene)propyl]amino]ethyl 5-[(3R)-dithiolan-3-yl]pentanoate
  参考文献：
  名称：

  COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES

  摘要：

  该发明涉及公式I或其药用可接受盐的化合物，以及其多晶型、溶剂合物、对映体、立体异构体和水合物。包括公式I化合物的有效量的药物组合物，以及用于治疗神经系统疾病的方法，可制备成口服、颊下、直肠、局部、经皮、经粘膜、静脉、肠道给药、糖浆或注射剂形式。这些组合物可用于治疗抑郁症、焦虑症、注意力缺陷多动障碍、偏头痛预防、进食障碍、躁郁症、带状疱疹后神经痛、失眠、强直性脊柱炎、复发性胆道运动障碍、夜尿症、周期性呕吐综合征、创伤后应激障碍（PTSD）和神经病。

  公开号：

  US20150141500A1
• 作为产物：
  描述：

  阿米替林 在 CYP₂C₁₉ 作用下， 生成 去甲基去甲替林
  参考文献：
  名称：

  血清样品中醌类化合物的推导同时测定阿米替林和去甲替林的新方法

  摘要：

  通过磁性固相萃取（MSPE）和分光光度法联合测定两种三环抗抑郁药（TCA）[阿米替林（AT）及其主要代谢物（去甲替林； NT）]的新颖有效策略建议。为此，使用咪唑鎓离子液体（Imz）改性的Fe 3 O 4 @SiO 2纳米颗粒（Fe 3 O 4 @SiO 2-Imz）用作MSPE的吸附剂。在优化条件下进行了预浓缩（负载-解吸）研究，包括pH，吸附剂量，接触时间，洗脱液体积和解吸时间。之后，通过特定策略确定每种药物。乙醛（AC）和2,3,5,6-四氯-1,4-苯醌（氯腈; CL）用作与NT反应的化学试剂，而AT不与这些试剂反应。该方法基于NT的仲胺基和AC之间的缩合反应，得到烯胺，随后与CL反应，生成氯化醌取代的烯胺。最终产物在556 nm处显示出最大吸收，而AT在240 nm处测定。血清样品中NT和AT的检出限（LOD）为0.19和0。− 1。NT和AT的定量限（LOQs）分别为0.63和2

  DOI：

  10.1016/j.saa.2016.06.013

文献信息

• Expedient Synthesis of <i>N</i> -Methyl- and <i>N</i> -Alkylamines by Reductive Amination using Reusable Cobalt Oxide Nanoparticles
  作者：Thirusangumurugan Senthamarai、Kathiravan Murugesan、Kishore Natte、Narayana V. Kalevaru、Helfried Neumann、Paul C. J. Kamer、Rajenahally V. Jagadeesh

  DOI：10.1002/cctc.201701617

  日期：2018.3.21

  the synthesis and functionalization of amines by using earth‐abundant metal‐based catalysts is of scientific interest. In this regard, herein we report an expedient reductive amination process for the selective synthesis of N‐methylated and N‐alkylated amines by using nitrogen‐doped, graphene‐activated nanoscale Co3O4‐based catalysts. Starting from inexpensive and easily accessible nitroarenes or amines

  N-甲基和N-烷基胺代表重要的精细化学品和散装化学品，已广泛用于学术研究和工业生产中。值得注意的是，这些结构基序存在于大量生命科学分子中，并在调节其活动中起着至关重要的作用。因此，通过使用富含地球的金属基催化剂开发一种方便，经济高效的胺合成和官能化方法的研究具有科学意义。在这方面，我们在此报告了一种便捷的还原胺化工艺，该工艺通过使用氮掺杂的石墨烯活化的纳米级Co 3 O 4选择性合成N-甲基化和N-烷基化的胺。基于催化剂。从廉价且易于获得的硝基芳烃或胺和甲醛水溶液或存在甲酸的甲酸开始，这种经济高效的还原胺化方案可合成各种N-甲基和N-烷基胺，氨基酸衍生物和现有药物分子。
• Comparison of triple quadrupole, hybrid linear ion trap triple quadrupole, time-of-flight and LTQ-Orbitrap mass spectrometers in drug discovery phase metabolite screening and identification <i>in vitro</i> - amitriptyline and verapamil as model compounds
  作者：Timo Rousu、Jukka Herttuainen、Ari Tolonen

  DOI：10.1002/rcm.4465

  日期：2010.4.15

  comprehensive metabolite profile as possible leading also to lowest overall time consumption together with the LTQ‐Orbitrap approach. The latter however suffered from lower detection sensitivity and false negatives, and due to slow data acquisition rate required slower chromatography. Approaches with triple quadrupole mass spectrometry (QqQ) and hybrid linear ion trap triple quadrupole mass spectrometry

  液相色谱与质谱联用（LC / MS）是一种用于药物发现和开发实验室中进行的代谢物分析和鉴定研究的高级分析技术。在药物开发的早期阶段，分析方法既要具有时间效益，又要具有成本效益，因此只需一次访问实验室就可以提供尽可能多的数据，而无需进行进一步的实验。质谱仪的最新发展创造了一种情况，其中许多不同的质谱仪可用于该任务，每种质谱仪都有其特定的优点和缺点。考虑到检测代谢物和提供结构信息的能力，我们比较了分析实验室使用的四种主要类型质谱仪的代谢物筛选特性，以及与实验室以及随后的数据处理中的时间消耗有关的问题。将人肝微粒体与阿米替林和维拉帕米一起孵育作为测试样品，所有仪器均采用早期的“仅一次实验室访问”方法。总共发现并初步鉴定出28种阿米替林和69种维拉帕米代谢产物。飞行时间质谱法（TOFMS）是检测所有质谱的唯一方法，它被证明是阐明尽可能全面的代谢物谱的最合适的仪器，与LTQ-Orbitrap方法一起
• Regioselectivity and Substrate Concentration-dependency of Involvement of the CYP2D Subfamily in Oxidative Metabolism of Amitriptyline and Nortriptyline in Rat Liver Microsomes
  作者：Yasuhiro Masubuchi、Takashi Iwasa、Shoichi Fujita、Tokuji Suzuki、Toshiharu Horie、Shizuo Narimatsu

  DOI：10.1111/j.2042-7158.1996.tb06003.x

  日期：2011.4.12

  Kinetic analysis of the metabolism of amitriptyline and nortriptyline using liver microsomes from Wistar rats showed that more than one enzyme was involved in each reaction except for monophasic amitriptyline N-demethylation. The Vmax values particularly in the high-affinity sites for E-10-hydroxylation of both drugs were larger than those for Z-10-hydroxylations. Their E- and Z-10-hydroxylase activities in Dark-Agouti rats, which are deficient for CYP2D1, were significantly lower than those in Wistar rats at a lower substrate concentration (5 μM). The strain difference was reduced at a higher substrate concentration (500 μM). A similar but a smaller strain difference was also observed in nortriptyline N-demethylase activity, and a pronounced sex difference (male &gt; female) was observed in N-demethylation of both drugs in Wistar and Dark-Agouti rats. The reactions with the strain difference were inhibited concentration-dependently by sparteine, a substrate of the CYP2D subfamily, and an antibody against a CYP2D isoenzyme. The profiles of these decreased metabolic activities corresponded to that of the lower metabolic activities in Dark-Agouti rats.

  These results indicated that a cytochrome P450 isozyme in the CYP2D subfamily was involved in E- and Z- 10-hydroxylations of amitriptyline and nortriptyline in rat liver microsomes as a major isozyme in a low substrate concentration range. It seems likely that the CYP2D enzyme contributes to nortriptyline N-demethylation.

  摘要：对Wistar大鼠肝微粒体中阿米替林和诺替林代谢的动力学分析表明，除了单相阿米替林N-去甲基化反应外，每个反应中涉及多种酶。尤其是在高亲和位点上，两种药物的E-10-羟基化的Vmax值比Z-10-羟基化的要大。在缺乏CYP2D1的Dark-Agouti大鼠中，这两种药物的E-和Z-10-羟化活性在较低底物浓度（5 μM）下明显低于Wistar大鼠。在较高底物浓度（500 μM）下，品系差异减小。在诺替林N-去甲基酶活性中也观察到类似但较小的品系差异，而在Wistar和Dark-Agouti大鼠中，两种药物的N-去甲基化反应中观察到明显的性别差异（男性>女性）。具有品系差异的反应受到CYP2D亚家族底物斯帕替因和抗CYP2D同工酶抗体的浓度依赖性抑制。这些降低的代谢活性的特征与Dark-Agouti大鼠中较低的代谢活性相符。 这些结果表明，在低底物浓度范围内，CYP2D亚家族的一种细胞色素P450同工酶参与了大鼠肝微粒体中阿米替林和诺替林的E-和Z-10-羟基化作用，作为一个主要同工酶。CYP2D酶可能有助于诺替林N-去甲基化。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT D'AFFECTIONS NEUROLOGIQUES
  申请人：KANDULA MAHESH

  公开号：WO2013168008A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  The invention relates to the compounds of formula (I) or its pharmaceutica! acceptable salts, as well as polymorphs, solvates, enantiomers, stereoisomers and hydrates thereof. The pharmaceutical compositions comprising an effective amount of compounds of formula (I), and methods for the treatment of neurological diseases may be formulated for oral, buccal, rectal, topical, transdermal, transmucosal, intravenous, parenteral administration, syrup, or injection. Such compositions may be used to treatment of depressive disorders, anxiety disorders, attention deficit hyperactivity disorder, migraine prophylaxis, eating disorders, bipolar disorder, post-herpetic neuralgia, insomnia, ankylosing spondylitis, recurring biliary dyskinesia, nocturnal enuresis, cyclic vomiting syndrome, post-traumatic stress disorder (PTSD) and neuropathy.

  该发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及其多晶形、溶剂合物、对映体、立体异构体和水合物。包括有效量的式(I)化合物的药物组合物，以及用于治疗神经系统疾病的方法，可制备为口服、颊部、直肠、局部、经皮、经粘膜、静脉、肠道、糖浆或注射剂形式。这些组合物可用于治疗抑郁症、焦虑症、注意力缺陷多动障碍、偏头痛预防、进食障碍、双相情感障碍、带状疱疹后神经痛、失眠、强直性脊柱炎、反复性胆道运动障碍、夜尿症、周期性呕吐综合征、创伤后应激障碍（PTSD）和神经病变的治疗。
• Drug Oxidation by Cytochrome P450_BM3: Metabolite Synthesis and Discovering New P450 Reaction Types
  作者：Xinkun Ren、Jake A. Yorke、Emily Taylor、Ting Zhang、Weihong Zhou、Luet Lok Wong

  DOI：10.1002/chem.201502020

  日期：2015.10.12

  There is intense interest in late‐stage catalytic CH bond functionalization as an integral part of synthesis. Effective catalysts must have a broad substrate range and tolerate diverse functional groups. Drug molecules provide a good test of these attributes of a catalyst. A library of P450BM3 mutants developed from four base mutants with high activity for hydrocarbon oxidation produced human metabolites

  后期催化CH键功能化作为合成不可或缺的一部分引起了人们极大的兴趣。有效的催化剂必须具有广泛的底物范围，并能耐受各种官能团。药物分子可以很好地测试催化剂的这些属性。P450 BM3库由对碳氢化合物具有高活性的四个碱基突变体开发的突变体产生了一系列药物的人类代谢产物，其中包括中性（氯唑沙宗，睾丸激素），阳离子（阿米替林，利多卡因）和阴离子（双氯芬酸，萘普生）化合物。没有一个突变体对所有测试药物都具有活性，但是文库中的多个变体对每种化合物均显示出高活性。高转化率可实现完整的产品表征，从而导致发现了新的P450反应类型，即α-羟基羧酸的氧化脱羧反应，并形成了受胺保护的亚胺，为胺的α-官能化提供了一条新途径。底物范围和不同的产物谱表明该酶库是开发晚期C的良好基础H活化催化剂。