N-((1S,4S)-4-(2-((2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-5-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl)cyclohexyl)-1-naphthamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: N-((1S,4S)-4-(2-((2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-5-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl)cyclohexyl)-1-naphthamide
• 化学式: C₃₇H₄₁N₇O₃
• 分子量: 631.778
• InChiKey: NBVXUPNQWNJNAB-MKPDMIMOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.67
• 重原子数：
  47.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  104.62
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  9.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  cis tert-Butyl 4-aminocyclohexylcarbamate 在 二(氰基苯)二氯化钯 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三(邻甲基苯基)磷 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 62.5h， 生成 N-((1S,4S)-4-(2-((2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-5-methyl-7-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-8(7H)-yl)cyclohexyl)-1-naphthamide
  参考文献：
  名称：

  作为新的选择性口服生物利用苏氨酸酪氨酸激酶（TTK）抑制剂的Pyrido [2，3- d ] pyrimidin-7（8 H）-ones。

  摘要：

  一系列吡啶并[2，3- d ]嘧啶-7（8 ħ） -酮，设计并作为新的选择性口服生物可利用苏氨酸酪氨酸激酶（TTK）抑制剂合成。代表性化合物之一5o表现出很强的结合亲和力，K d值为0.15 nM，但在100 nM时对一组402种野生型激酶的效力明显较低。该化合物还有效地抑制TTK的激酶活性，其IC 50 23纳米的值，诱发染色体错误分离和非整倍，并用低μMIC人癌细胞系的面板的抑制增殖50值。化合物5o在大鼠中以25 mg / kg的剂量给药时，具有良好的口服药代动力学特性，生物利用度值为45.3％。此外，5o与紫杉醇的联合治疗在裸鼠中显示出对HCT-116人结肠癌异种移植模型的有希望的体内疗效，其肿瘤生长抑制（TGI）值为78％。抑制剂5o可能为进一步验证TTK抑制的治疗潜力提供一种新的研究工具。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.113023

文献信息

• 嘧啶并吡啶酮类化合物及其应用
  申请人：暨南大学

  公开号：CN112759589B

  公开（公告）日：2022-04-08

  本发明提供了一种具有式Ⅰ所示结构的嘧啶并吡啶酮类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、N‑氧化物或其前药分子及其应用。该类化合物可作为蛋白激酶抑制剂，能够有效抑制TTK蛋白激酶的活性并且能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。
• Pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7(8H)-ones as new selective orally bioavailable Threonine Tyrosine Kinase (TTK) inhibitors
  作者：Minhao Huang、Yongjun Huang、Jing Guo、Lei Yu、Yu Chang、Xiaolu Wang、Jinfeng Luo、Yanhui Huang、Zhengchao Tu、Xiaoyun Lu、Yong Xu、Zhimin Zhang、Zhang Zhang、Ke Ding

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.113023

  日期：2021.2

  series of pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7(8H)-ones were designed and synthesized as new selective orally bioavailable Threonine Tyrosine Kinase (TTK) inhibitors. One of the representative compounds, 5o, exhibited strong binding affinity with a Kd value of 0.15 nM, but was significantly less potent against a panel of 402 wild-type kinases at 100 nM. The compound also potently inhibited the kinase activity of TTK

  一系列吡啶并[2，3- d ]嘧啶-7（8 ħ） -酮，设计并作为新的选择性口服生物可利用苏氨酸酪氨酸激酶（TTK）抑制剂合成。代表性化合物之一5o表现出很强的结合亲和力，K d值为0.15 nM，但在100 nM时对一组402种野生型激酶的效力明显较低。该化合物还有效地抑制TTK的激酶活性，其IC 50 23纳米的值，诱发染色体错误分离和非整倍，并用低μMIC人癌细胞系的面板的抑制增殖50值。化合物5o在大鼠中以25 mg / kg的剂量给药时，具有良好的口服药代动力学特性，生物利用度值为45.3％。此外，5o与紫杉醇的联合治疗在裸鼠中显示出对HCT-116人结肠癌异种移植模型的有希望的体内疗效，其肿瘤生长抑制（TGI）值为78％。抑制剂5o可能为进一步验证TTK抑制的治疗潜力提供一种新的研究工具。