(R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one
• 英文别名: BMS-986169；(3R)-3-[(3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl]-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one
• 化学式: C₂₃H₂₇FN₂O₂
• 分子量: 382.478
• InChiKey: UNVYDSCXINFREZ-BHDDXSALSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  43.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one 在 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 1.33h， 生成
  参考文献：
  名称：

  规模化合成强力GluN2B抑制剂及其前药的进展。

  摘要：

  本文描述了一种有效的按比例放大合成的强效负构构谷氨酸盐N2B（GluN2B）抑制剂1（BMS-986169），该方法依赖于立体特异性S N 2烷基化策略及其稳健的制备其磷酸盐前药28（ （BMS-986163）使用POCl 3来自父代1。使用双（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫（Deoxo-Fluor）的脱氧氟化反应也用于立体定向引入氟取代基。已证明优化的途径可提供适用于体内毒理学研究的API。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00120
• 作为产物：
  描述：

  4-苄氧基溴苯 在 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 四(三苯基膦)钯 、 palladium 10% on activated carbon 、 三氟化硼乙醚 、 氢气 、 sodium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 [双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 88.0 ℃ 、344.75 kPa 条件下， 反应 45.25h， 生成 (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  规模化合成强力GluN2B抑制剂及其前药的进展。

  摘要：

  本文描述了一种有效的按比例放大合成的强效负构构谷氨酸盐N2B（GluN2B）抑制剂1（BMS-986169），该方法依赖于立体特异性S N 2烷基化策略及其稳健的制备其磷酸盐前药28（ （BMS-986163）使用POCl 3来自父代1。使用双（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫（Deoxo-Fluor）的脱氧氟化反应也用于立体定向引入氟取代基。已证明优化的途径可提供适用于体内毒理学研究的API。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00120

文献信息

• Selective NR2B Antagonists
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：US20150191452A1

  公开（公告）日：2015-07-09

  The disclosure generally relates to compounds of formula I, including their salts, as well as compositions and methods of using the compounds. The compounds are ligands of the NR2B receptor and may be useful for the treatment of various disorders of the central nervous system.

  该披露通常涉及到I式化合物，包括它们的盐，以及使用这些化合物的组合物和方法。这些化合物是NR2B受体的配体，可能对治疗中枢神经系统的各种疾病有用。
• (R)-3-((3S,4S)-3-FLUORO-4-(4-HYDROXYPHENYL)PIPERIDIN-1-YL)-1-(4-METHYLBENZYL)PYRROLIDIN-2-ONE AND ITS PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF PSYCHIATRIC DISORDERS
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US20150191496A1

  公开（公告）日：2015-07-09

  The disclosure generally relates to compounds of formula I, including their salts, as well as compositions and methods of using the compounds. The compounds are ligands for the NR2B NMDA receptor and may be useful for the treatment of various disorders of the central nervous system.

  本公开涉及公式I的化合物，包括它们的盐，以及使用这些化合物的组合物和方法。这些化合物是NR2B NMDA受体的配体，可能对中枢神经系统的各种疾病治疗有用。
• BMS-986163, a Negative Allosteric Modulator of GluN2B with Potential Utility in Major Depressive Disorder
  作者：Lawrence R. Marcin、Jayakumar Warrier、Srinivasan Thangathirupathy、Jianliang Shi、George N. Karageorge、Bradley C. Pearce、Alicia Ng、Hyunsoo Park、James Kempson、Jianqing Li、Huiping Zhang、Arvind Mathur、Aliphedi B. Reddy、G. Nagaraju、Gopikishan Tonukunuru、Grandhi V. R. K. M. Gupta、Manjunatha Kamble、Raju Mannoori、Srinivas Cheruku、Srinivas Jogi、Jyoti Gulia、Tanmaya Bastia、Charulatha Sanmathi、Jayant Aher、Rajareddy Kallem、Bettadapura N. Srikumar、Kumar Kuchibhotla Vijaya、Pattipati S. Naidu、Mahesh Paschapur、Narasimharaju Kalidindi、Reeba Vikramadithyan、Manjunath Ramarao、Rex Denton、Thaddeus Molski、Eric Shields、Murali Subramanian、Xiaoliang Zhuo、Michelle Nophsker、Jean Simmermacher、Michael Sinz、Charlie Albright、Linda J. Bristow、Imadul Islam、Joanne J. Bronson、Richard E. Olson、Dalton King、Lorin A. Thompson、John E. Macor

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.8b00080

  日期：2018.5.10

  Toward this end, negative allosteric modulators of the N-methyl-d-aspartate receptor subtype GluN2B have demonstrated encouraging therapeutic potential. We report herein the discovery and preclinical profile of a water-soluble intravenous prodrug BMS-986163 (6) and its active parent molecule BMS-986169 (5), which demonstrated high binding affinity for the GluN2B allosteric site (Ki = 4.0 nM) and selective

  对于更有效和快速作用的抗抑郁药存在严重的未满足的医学需求。为此目的，所述的负变构调节剂Ñ甲基d天冬氨酸受体亚型GluN2B已经证明令人鼓舞的治疗潜力。我们在此报告了水溶性静脉前药BMS-986163（6）及其活性母体分子BMS-986169（5）的发现和临床前概况，证明其对GluN2B变构位点具有高结合亲和力（K i = 4.0 nM）和选择性抑制细胞中的GluN2B受体功能（IC 50 = 24 nM）。前药6向母体5的转化在临床前物种的体外和体内反应迅速。静脉内给药后，化合物5和6在啮齿动物中表现出稳定的离体GluN2B靶标结合水平，并在小鼠中表现出抗抑郁样活性。观察到无显著脱靶活性5，6，或主要代谢物的循环满足-1和满足-2 。前药BMS-986163（6）已显示出可接受的安全性和毒理学特征，并被选作临床前候选药物，用于进一步评估重度抑郁症。
• (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders
  申请人：Bristol-Meyers Squibb Company

  公开号：US09187506B2

  公开（公告）日：2015-11-17

  The disclosure generally relates to compounds of formula I, including their salts, as well as compositions and methods of using the compounds. The compounds are ligands for the NR2B NMDA receptor and may be useful for the treatment of various disorders of the central nervous system.

  本公开涉及I式化合物及其盐，以及使用该化合物的组合物和方法。该化合物是NR2B NMDA受体的配体，可用于治疗中枢神经系统的各种疾病。
• SELECTIVE NR2B ANTAGONISTS
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：EP3092224A1

  公开（公告）日：2016-11-16