(((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(benzylamino)-2-chloro-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(benzylamino)-2-chloro-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid
• 英文别名: [[(2R,3R,4S,5R)-5-[6-(benzylamino)-2-chloropurin-9-yl]-4-fluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxyhydroxyphosphoryl]methylphosphonic acid；[[(2~{R},3~{R},4~{S},5~{R})-5-[2-chloranyl-6-[(phenylmethyl)amino]purin-9-yl]-4-fluoranyl-3-oxidanyl-oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl]methylphosphonic acid；[[(2R,3R,4S,5R)-5-[6-(benzylamino)-2-chloropurin-9-yl]-4-fluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]methylphosphonic acid
• 化学式: C₁₈H₂₁ClFN₅O₈P₂
• 分子量: 551.792
• InChiKey: PPWDVNAHTXSWKW-DMVWFOPNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  189
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氯-9-(3,5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤 在 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 13.25h， 生成 (((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-(benzylamino)-2-chloro-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)methyl)phosphonic acid
  参考文献：
  名称：

  AB680的发现：一种有效的CD73选择性抑制剂。

  摘要：

  高浓度存在于肿瘤微环境（TME）中的细胞外腺苷（ADO）通过抑制T细胞和NK细胞活化来抑制免疫功能。ADO的瘤内生成取决于两个胞外核苷酸酶CD39（ATP→AMP）和CD73（AMP→ADO）对ATP的顺序分解代谢。抑制CD73消除了TME中ADO产生的主要途径，并且可以逆转ADO介导的免疫抑制。广泛的结构-活性关系（SAR）询问，基于结构的药物设计以及药代动力学特性的优化最终导致了AB680的发现，AB680是一种非常有效的（K i= 5 pM），可逆的CD73选择性抑制剂。AB680的特征还在于其临床前物种的清除率极低且半衰期较长，从而导致适合长效肠胃外给药的PK曲线。目前正在1期临床试验中评估AB680。初始数据显示AB680具有良好的耐受性，并具有适合于每两周一次（Q2W）静脉内静脉给药的药代动力学特征。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00525

文献信息

• Modulators of 5′-nucleotidase, ecto and the use thereof
  申请人：ARCUS BIOSCIENCES, INC.

  公开号：US10239912B2

  公开（公告）日：2019-03-26

  Compounds that modulate the conversion of AMP to adenosine by 5′-nucleotidase, ecto, and compositions containing the compounds and methods for synthesizing the compounds, are described herein. The use of such compounds and compositions for the treatment and/or prevention of a diverse array of diseases, disorders and conditions, including cancer- and immune-related disorders, that are mediated by 5′-nucleotidase, ecto is also provided.

  本文描述了调节 5′-核苷酸酶将 AMP 转化为腺苷的化合物，以及含有这些化合物的组合物和合成这些化合物的方法。还提供了这些化合物和组合物用于治疗和/或预防由 5′-核苷酸酶外切酶介导的各种疾病、失调和病症，包括癌症和免疫相关失调。
• [EN] MODULATORS OF 5'-NUCLEOTIDASE, ECTO AND THE USE THEREOF<br/>[FR] MODULATEURS DE L'ECTO-5 '-NUCLÉOTIDASE ET LEUR UTILISATION
  申请人：ARCUS BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2017120508A8

  公开（公告）日：2018-07-05
• MODULATORS OF 5'-NUCLEOTIDASE, ECTO AND THE USE THEREOF
  申请人：Arcus Biosciences, Inc.

  公开号：EP3399984A1

  公开（公告）日：2018-11-14
• Discovery of AB680: A Potent and Selective Inhibitor of CD73
  作者：Kenneth V. Lawson、Jaroslaw Kalisiak、Erick A. Lindsey、Eric T. Newcomb、Manmohan Reddy Leleti、Laurent Debien、Brandon R. Rosen、Dillon H. Miles、Ehesan U. Sharif、Jenna L. Jeffrey、Joanne B. L. Tan、Ada Chen、Sharon Zhao、Guifen Xu、Lijuan Fu、Lixia Jin、Tim W. Park、Wade Berry、Susanne Moschütz、Emma Scaletti、Norbert Sträter、Nigel P. Walker、Stephen W. Young、Matthew J. Walters、Uli Schindler、Jay P. Powers

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00525

  日期：2020.10.22

  interrogation of structure–activity relationships (SARs), structure-based drug design, and optimization of pharmacokinetic properties culminated in the discovery of AB680, a highly potent (Ki = 5 pM), reversible, and selective inhibitor of CD73. AB680 is further characterized by very low clearance and long half-lives across preclinical species, resulting in a PK profile suitable for long-acting parenteral administration

  高浓度存在于肿瘤微环境（TME）中的细胞外腺苷（ADO）通过抑制T细胞和NK细胞活化来抑制免疫功能。ADO的瘤内生成取决于两个胞外核苷酸酶CD39（ATP→AMP）和CD73（AMP→ADO）对ATP的顺序分解代谢。抑制CD73消除了TME中ADO产生的主要途径，并且可以逆转ADO介导的免疫抑制。广泛的结构-活性关系（SAR）询问，基于结构的药物设计以及药代动力学特性的优化最终导致了AB680的发现，AB680是一种非常有效的（K i= 5 pM），可逆的CD73选择性抑制剂。AB680的特征还在于其临床前物种的清除率极低且半衰期较长，从而导致适合长效肠胃外给药的PK曲线。目前正在1期临床试验中评估AB680。初始数据显示AB680具有良好的耐受性，并具有适合于每两周一次（Q2W）静脉内静脉给药的药代动力学特征。