(R)-2-chloro-5-bromo-N-(N-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl)pyrimidin-4-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (R)-2-chloro-5-bromo-N-(N-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl)pyrimidin-4-amine
• 英文别名: tert-butyl (R)-3-((5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate；tert-butyl (3R)-3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]piperidine-1-carboxylate
• 化学式: C₁₄H₂₀BrClN₄O₂
• 分子量: 391.695
• InChiKey: KEHBIDNQXKDXBG-SECBINFHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  67.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-2-chloro-5-bromo-N-(N-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl)pyrimidin-4-amine 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 二(氰基苯)二氯化钯 、 溴 、 sodium acetate 、 sodium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三(邻甲基苯基)磷 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 溶剂黄146 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 101.0h， 生成 C₃₁H₃₇N₇O₂
  参考文献：
  名称：

  Structure-Based Design of 5-Methylpyrimidopyridone Derivatives as New Wild-Type Sparing Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor Triple Mutant (EGFR^{L858R/T790M/C797S})

  摘要：

  Tertiary EGFRc797s mutation induced resistance against osimertinib (1) is an emerging "unmet clinical need" for non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients. A series of 5-methylpyrimidopyridone derivatives were designed and synthesized as new selective EGFR(L858R/T790M/C797S) inhibitors. A representative compound, 8r-B, exhibited an ICso of 27.5 nM against the EGFR(L858R/T790M/C797S) mutant, while being a significantly less potent for EGFRwr (IC50 > 1.0 NM). Cocrystallographic structure determination and computational investigation were conducted to elucidate its target selectivity.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00576
• 作为产物：
  描述：

  (R)-(-)-1-Boc-3-氨基哌啶 、 5-溴-2,4-二氯嘧啶 在 三甲胺 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 以85%的产率得到(R)-2-chloro-5-bromo-N-(N-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl)pyrimidin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  对急性髓系白血病有活性的口服生物可利用 CHK1 抑制剂的设计、合成和生物学评价

  摘要：

  检查点激酶 1 (CHK1) 是 DNA 损伤反应的核心成分，已成为抗肿瘤治疗的靶点。在此，我们描述了一系列新型强效二氨基嘧啶 CHK1 抑制剂的设计、合成和生物学评价。这些化合物表现出中度至强效的 CHK1 抑制作用，并能抑制恶性血液细胞系的增殖。优化后的化合物13的CHK1 IC 50值为7.73±0.74 nM，MV-4-11细胞对其敏感（IC 50 =0.035±0.007 μM）。此外，化合物13在体外小鼠肝微粒体中的代谢稳定，并在体内显示出中等的口服生物利用度. 此外，用化合物13处理 MV-4-11 细胞2 小时导致对丝氨酸 296 上 CHK1 自磷酸化的强烈抑制。基于这些生化结果，我们认为化合物13是一种有前途的 CHK1 抑制剂和潜在的抗癌治疗剂。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202000882

文献信息

• [EN] 2-SUBSTITUTED AROMATIC RING-PYRIMIDINE DERIVATIVE, AND PREPARATION AND APPLICATION THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉ DU CYCLE PYRIMIDINE AROMATIQUE À SUBSTITUTION EN POSITION 2, PRÉPARATION ET APPLICATION ASSOCIÉES<br/>[ZH] 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
  申请人：UNIV ZHEJIANG

  公开号：WO2018086547A1

  公开（公告）日：2018-05-17

  提供如下通式I所示的2-取代芳环-嘧啶类衍生物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。以通过基于结构的虚拟筛选得到的N-取代吡啶-2-氨基嘧啶为先导化合物，设计并合成了一系列全新的小分子Chk1抑制剂，并对该类化合物进行了分子水平的Chk1激酶抑制活性测试，证实所述化合物抗癌作用强，具有Chk1激酶抑制活性，是有前景的Chk1抑制剂，可应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物。
• 2-SUBSTITUTED AROMATIC RING-PYRIMIDINE DERIVATIVE, AND PREPARATION AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Zhejiang University

  公开号：EP3530656B1

  公开（公告）日：2022-01-05
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Orally Bioavailable CHK1 Inhibitors Active against Acute Myeloid Leukemia
  作者：Tingting Jin、Peipei Wang、Xiubing Long、Kailong Jiang、Pinrao Song、Wenbiao Wu、Gaoya Xu、Yubo Zhou、Jia Li、Tao Liu

  DOI：10.1002/cmdc.202000882

  日期：2021.5.6

  Checkpoint kinase 1 (CHK1) is a central component in DNA damage response and has emerged as a target for antitumor therapeutics. Herein, we describe the design, synthesis, and biological evaluation of a novel series of potent diaminopyrimidine CHK1 inhibitors. The compounds exhibited moderate to potent CHK1 inhibition and could suppress the proliferation of malignant hematological cell lines. The optimized

  检查点激酶 1 (CHK1) 是 DNA 损伤反应的核心成分，已成为抗肿瘤治疗的靶点。在此，我们描述了一系列新型强效二氨基嘧啶 CHK1 抑制剂的设计、合成和生物学评价。这些化合物表现出中度至强效的 CHK1 抑制作用，并能抑制恶性血液细胞系的增殖。优化后的化合物13的CHK1 IC 50值为7.73±0.74 nM，MV-4-11细胞对其敏感（IC 50 =0.035±0.007 μM）。此外，化合物13在体外小鼠肝微粒体中的代谢稳定，并在体内显示出中等的口服生物利用度. 此外，用化合物13处理 MV-4-11 细胞2 小时导致对丝氨酸 296 上 CHK1 自磷酸化的强烈抑制。基于这些生化结果，我们认为化合物13是一种有前途的 CHK1 抑制剂和潜在的抗癌治疗剂。
• Structure-Based Design of 5-Methylpyrimidopyridone Derivatives as New Wild-Type Sparing Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor Triple Mutant (EGFR^{L858R/T790M/C797S})
  作者：Jiayi Shen、Tao Zhang、Su-Jie Zhu、Min Sun、Linjiang Tong、Mengzhen Lai、Rong Zhang、Wei Xu、Ruibo Wu、Jian Ding、Cai-Hong Yun、Hua Xie、Xiaoyun Lu、Ke Ding

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00576

  日期：2019.8.8

  Tertiary EGFRc797s mutation induced resistance against osimertinib (1) is an emerging "unmet clinical need" for non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients. A series of 5-methylpyrimidopyridone derivatives were designed and synthesized as new selective EGFR(L858R/T790M/C797S) inhibitors. A representative compound, 8r-B, exhibited an ICso of 27.5 nM against the EGFR(L858R/T790M/C797S) mutant, while being a significantly less potent for EGFRwr (IC50 > 1.0 NM). Cocrystallographic structure determination and computational investigation were conducted to elucidate its target selectivity.