3-(5-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 3-(5-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione
• 英文别名: 3-(6-methyl-1H-indol-3-yl)-4-[5-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrole-2,5-dione
• 化学式: C₂₇H₂₃F₃N₄O₃
• 分子量: 508.5
• InChiKey: QBRQZVAAFQBAFX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  85.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-甲基吲哚 在 potassium tert-butylate 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 4.25h， 生成 3-(5-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione
  参考文献：
  名称：

  发现口服可用的Janus激酶3选择性共价抑制剂

  摘要：

  JAK家族激酶是免疫细胞信号传导的重要介体，Janus激酶3（JAK3）长期以来一直被视为自身免疫性疾病的潜在靶标。开发高选择性JAK3抑制剂的努力已经很多年了。但是，由于JAK3对5'-三磷酸腺苷（ATP）的强烈结合偏好，许多抑制剂在酶和细胞效能之间显示出较大的差距，这阻碍了剖析JAK3在细胞环境中的作用。使用靶向共价抑制剂方法，我们发现了化合物32，该化合物克服了酶促测定中的ATP竞争（1 mM），并证明了对小鼠CTLL-2和人外周血单核细胞中JAK3依赖性信号传导的抑制活性显着提高。化合物32在JAK家族中还显示出高选择性和良好的药代动力学特性。因此，它可能是一种非常有价值的工具分子，用于研究JAK家族激酶在复杂生物学环境中的重叠作用。我们的研究还表明，对于共价激酶抑制剂，尤其是那些针对具有低K m ATP值的激酶的抑制剂，应仔细优化分子与蛋白质之间的可逆相互作用，以提高整体效能。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01823