3-(5-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 3-(5-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione
• 英文别名: 3-(6-methyl-1H-indol-3-yl)-4-[5-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrole-2,5-dione
• 化学式: C₂₇H₂₃F₃N₄O₃
• 分子量: 508.5
• InChiKey: QBRQZVAAFQBAFX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  85.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-甲基吲哚 在 potassium tert-butylate 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 4.25h， 生成 3-(5-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrole-2,5-dione
  参考文献：
  名称：

  发现口服可用的Janus激酶3选择性共价抑制剂

  摘要：

  JAK家族激酶是免疫细胞信号传导的重要介体，Janus激酶3（JAK3）长期以来一直被视为自身免疫性疾病的潜在靶标。开发高选择性JAK3抑制剂的努力已经很多年了。但是，由于JAK3对5'-三磷酸腺苷（ATP）的强烈结合偏好，许多抑制剂在酶和细胞效能之间显示出较大的差距，这阻碍了剖析JAK3在细胞环境中的作用。使用靶向共价抑制剂方法，我们发现了化合物32，该化合物克服了酶促测定中的ATP竞争（1 mM），并证明了对小鼠CTLL-2和人外周血单核细胞中JAK3依赖性信号传导的抑制活性显着提高。化合物32在JAK家族中还显示出高选择性和良好的药代动力学特性。因此，它可能是一种非常有价值的工具分子，用于研究JAK家族激酶在复杂生物学环境中的重叠作用。我们的研究还表明，对于共价激酶抑制剂，尤其是那些针对具有低K m ATP值的激酶的抑制剂，应仔细优化分子与蛋白质之间的可逆相互作用，以提高整体效能。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01823

文献信息

• Discovery of an Orally Available Janus Kinase 3 Selective Covalent Inhibitor
  作者：Liyang Shi、Zhenpeng Zhong、Xitao Li、Yiqing Zhou、Zhengying Pan

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01823

  日期：2019.1.24

  pharmacokinetic properties. Thus, it may serve as a highly valuable tool molecule to study the overlapping roles of JAK family kinases in complex biological settings. Our study also suggested that for covalent kinase inhibitors, especially those targeting kinases with low Km ATP values, the reversible interactions between molecules and proteins should be carefully optimized to improve the overall potency.

  JAK家族激酶是免疫细胞信号传导的重要介体，Janus激酶3（JAK3）长期以来一直被视为自身免疫性疾病的潜在靶标。开发高选择性JAK3抑制剂的努力已经很多年了。但是，由于JAK3对5'-三磷酸腺苷（ATP）的强烈结合偏好，许多抑制剂在酶和细胞效能之间显示出较大的差距，这阻碍了剖析JAK3在细胞环境中的作用。使用靶向共价抑制剂方法，我们发现了化合物32，该化合物克服了酶促测定中的ATP竞争（1 mM），并证明了对小鼠CTLL-2和人外周血单核细胞中JAK3依赖性信号传导的抑制活性显着提高。化合物32在JAK家族中还显示出高选择性和良好的药代动力学特性。因此，它可能是一种非常有价值的工具分子，用于研究JAK家族激酶在复杂生物学环境中的重叠作用。我们的研究还表明，对于共价激酶抑制剂，尤其是那些针对具有低K m ATP值的激酶的抑制剂，应仔细优化分子与蛋白质之间的可逆相互作用，以提高整体效能。